摘 要： 由于医药快速发展，患者对合理用药的匮乏，多药并用产生毒副作用普遍存在，因药物相互作用产生毒性使药物被召回的案例较多。因此，研究药物相互作用的机制对指导医患合理用药起到至关重要的作用。文章通过对药物相互作用的基本认识及作用机制和对机体产生的影响进行阐述，进而讨论药物相互作用在药物研发中的应用。对于指导医患合理用药具有重要意义。
关键词 : 相互作用;机制;应用;
药物相互作用(Drug interaction, DI)是患者同时或特定时间点分先后的服用两种及以上药物后所产生的复合效应，既可使药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现毒副作用。合并用药的理想状态应是增药和降毒，经文献查阅相互作用增加毒性和产生不良反应占多数[1]。体内DI主要研究药物进入体内之后药代和药效过程；产生药效包括协同(相加)和拮抗作用。文章主要围绕产毒和降性两方面机制进行综述，并阐明相互作用机制研究在药物研发中的应用。
1 、对DI的基本认识
药物的体外DI针对中药，早在《神农本草经》中对中药配伍总结：“药有七情……有单行者……”,此配伍理论和药物的DI不谋而合。单味中药可能有几十种成分，中药在制备成制剂之前要经过提取等过程，会发生沉淀、分层、变色等物理和氧化还原、聚合氧化化学反应。中药应按照中药配伍理论，遵守“十八反”和“十九畏”。化药主要体现在制备过程中，如片剂的生产过程需添加多种药用辅料，如何选择不可满足需求的辅料是需要考虑的重点。
药物体内变化可归纳为药代学和药效学，药代学DI涉及吸收、分布、代谢、排泄环节，其中代谢性DI是关注的重点，研究认为P450酶系被抑制或诱导是发生代谢性DI的主要原因。药效学DI可结合中药的“七情”从相加、协同、拮抗方面加以解释。除此之外，药物本身具有的脂溶性和解离度、溶出度，机体的生理因素都会产生影响。
2 、中药相互作用产生机制
中药进行配伍出现以下情况或作用模式可导致毒性或毒性增加：
(1)DI产生具有毒性的新物质而使药物致毒或增毒，研究表明浙贝母和附子配伍合煎，煎液中出现单煎液中未出现的新成分。
(2)中药在配伍过程中使得药物的毒性成分溶解释放入体内或增大毒性物质的释放量而增毒，如乌头与半夏配伍后，水煎剂中次乌头碱、新乌头碱的含量明显增高。
(3)药物中某些(类)化学物质生物转化过程，其毒性物质的生物利用度增大，药物的代谢和排泄速率降低而产毒或增毒。
(4)中药配伍可抑制药物的活性成分溶出，例如将人参与藜芦配伍后，测定其煎液含有的8种人参皂苷，有6种人参皂苷含量有所降低，表明人参与藜芦配伍不利于人参活性成分人参皂苷的溶出[2]。
3 、化药相互作用产生机制
3.1 、酶介导的DI
药物经过口服给药后进入肝肠循环，代谢分为Ⅰ相，Ⅱ相代谢，其中Ⅰ相代谢中起到关键作用的酶即细胞色素P450酶系(CYP),Ⅱ相代谢酶系包括乙酰化酶、葡萄糖醛酸等；代谢性DI约占80%,其中因酶抑制作用产生的占四分之三[3]。CYP450s酶系有1000多个家族和2500个亚家族，参与药物代谢的主要有CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2D6等，其中占比最大为CYP3A4酶系，临床常用药物如可待因可以通过CYP酶作用使药物失活或促进排泄[4]。CYP450s酶系具有可被抑制和诱导双重作用，研究表明，冰片和利福平联合用药时可致利福平对CYP3A4、CYP2B6上的信使RNA诱导作用降低。其中CYP3A4表现明显[5]。
Ⅱ相代谢中主要是葡萄糖醛酸结合反应，(UGTs)作为催化酶，UGTs酶系主要包括UGT1、UGT2、UGT3、UGT8等，在人体药物代谢过程中其主要作用的是UGT1、UGT2。UGTs参与代谢多种药物和内源性物质进而产生药物相互作用，如尼罗替尼是UGT1的非竞争性抑制剂[6]。其他的Ⅱ相代谢酶如NQO1,尽管在肝脏细胞中呈低水平，但在肝癌患者中可被高度诱导[7]。
3.2 转运体介导的DI
转运体被证明在药物的吸收、分布、代谢、排泄过程中具有十分重要的作用。广泛存在与人体胃肠道、肝肾等组织器官中。转运体可被分为外排型和摄入型。
外排型转运体直接利用ATP分解释放产生的巨大能量将药物或者内源性物质进行转运的原发性主动运输，目前将ATP转运体分为7个亚型，包括ABCA-G,其中与药物在体内转运过程最为相关的有三种转运体，即为P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)、多药耐药相关蛋白(muti-drug-resistance-assiociat-ed protein, MRP)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)[8],其中P-gp因其底物结构具有多样性，研究最为广泛，如洛哌丁胺在正常剂量下不会对中枢神经系统产生抑制作用，但此药物可以作为外排膜转运蛋白 P-gp的底物，在使用奎尼丁抑制P-gp时，中枢神经系统中的洛哌丁胺含量明显增加并出现呼吸抑制的现象。MRP族中与药物转运相关的蛋白为MRP2,分布在人体的肾脏和肠道等部位，常见的药物底物有甲氨蝶呤，抑制剂为吲哚美辛。BCRP在人体的胎盘、卵巢等部位有高水平表达，药物合用时，可能会导致他汀类药物在血浆中的浓度增加，甚至出现如横纹肌溶解等不良反应[9]。
摄入型转运体主要指的是SLC(solute carrier transpoters)转运体，该转运体可将底物摄取后转运到特定的部位发生作用。SLC转运体下属分支有有机阴离子(OATP1B1,OATP2B1)、阳离(OTC1,OTC2)、寡肽(PEPT)、葡萄糖(GLUT)等转运体。在OATP亚型中，OATP1B1,OATP1B3研究较多，可与CYP450酶发挥协同作用，研究表明同时使用福辛普利钠和曲美替尼等发生的高胆红素血症和肝毒性可能就是OATP被抑制产生[10]。
3.3、 药—辅产生的DI
研究表明药用辅料可以对药物稳定性、生物等效性方面产生影响，药物辅料可影响CYP3A酶系的代谢。常用如吐温、PEG400,F68、乙酰柠檬酸三丁酯对CYP3A4有不同程度的酶抑制和诱导作用。常用药用辅料聚氧乙烯蓖麻油被证实当给予底物多柔比星时，该药用辅料的添加可增加其生物利用度[11]。并非所有药用辅料都会对CYP酶系产生诱导或者抑制作用，药用辅料对人体代谢酶的影响需不断探索和研究。
4、 DI在药物研发中的应用
4.1、 应用于中药现代化研究
中药和化药在生产、使用方面有明显不同，化学药物多是单一性成分。中药现代化是一种新型理念，其蕴含的深刻含义并非将传统的中药西药化，而是利用现代化技术和手段对中药进行新的认识与研究。将研究化学DI的模式应用至中药临床DI研究上，特别是中药药动学研究，这将为中药现代化事业奠定基础。
4.2、 应用于指导科学合理用药
DI并非都是毒副作用和不良反应，有些可增效降毒，研究药DI发生的机制可使药物更好地发挥效应，指导临床合理选择和应用药物，在科学服务、保障人体健康方面具有重大意义。同时，DI的研究还可以应用到新药研发中去，对新药研发的药物成分选择，靶向器官和作用部位，以及药物剂型、药用辅料等选择提供有利支撑。
5、 结语
DI是一把双刃剑，药代是DI发生的最主要的节点，目前国内外关于DI研究的机制和主要酶系、受体有不同程度的研究，已知的是DI与CYP450酶系、药物转运体、药物辅料等因素有关，对上市的中药注射剂、化学药物如抗生素等多种类药物也有研究，但随着科学技术和医药事业的不断发展，还需要更多的研究和实践来探讨DI的发生机制。
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