摘 要： 达格列净是一种新型降糖药,通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖协同转运蛋白2介导的葡萄糖重吸收,促进尿糖排泄而发挥降糖作用。临床上可单药或者与其他降糖药联用治疗2型糖尿病,疗效显着,安全性高。本文对达格列净的降糖机制、临床应用、安全性等进行综述,为其临床合理应用及降糖药研发提供参考。
关键词： 达格列净; 2型糖尿病; 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂; 临床应用; 安全性;
Abstract： Dapagliflozin is a novel hypoglycemic agent that exerts hypoglycemic effects by inhibiting proximal tubular sodium-glucose cotransporter 2-mediated glucose reabsorption and promoting urinary glucose excretion. It can be used alone or in combination with other hypoglycemic agents for the treatment of type 2 diabetes, with significant efficacy and high safety in clinic practice.. In this paper, the hypoglycemic mechanism, clinical application and safety of dapagliflozin were reviewed to provide reference for its rational clinical application and research and development of hypoglycemic agents.
Keyword： dpagliflozin; type 2 diabetes mellitus; sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors; clinical application; safety;
随着人口老龄化、生活方式及环境的变化,糖尿病已从少见病变成一个流行病。国际糖尿病联盟(IDF)发布的《全球糖尿病地图(第8版)》显示,2017年全球糖尿病患者达4.25亿。我国目前约有糖尿病患者1.14亿,占全球的27%,成为世界上糖尿病患者最多的国家,其中成人糖尿病患病率显着上升,已达10.4%[1]。糖尿病及其并发症严重影响人们的生活,已成为家庭和社会的严重经济负担。
目前,常用降糖药包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和胰岛淀粉样多肽类似物等[2]。这些降糖药有不同程度的局限性,包括体质量增加、低血糖、长期使用疗效降低等[2,3]。
随着人们对肾脏在葡萄糖稳态中作用的认识加深,促使了一类新型降糖药——钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂的诞生[4]。目前已上市的SGLT2抑制剂主要包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin hydrate)、鲁格列净(luseogliflozin)。其中,达格列净作为非胰岛素依赖性的降糖药(图1),是全球第一个获准上市用于治疗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的SGLT2抑制剂。2014年,美国FDA批准达格列净在美国上市。2017年,达格列净被国家药品监督管理局(前称为国家食品药品监督管理总局)正式批准上市,成为第一个在我国上市的SGLT2抑制剂。本文就达格列净的降糖作用机制、临床应用、安全性展开综述。
图1 达格列净的化学结构
Fig 1 Chemical structure of dapagliflozin
1、 降糖机制
SGLTs家族有200多名成员,其中SGLT1和SGLT2在人体生理中起着重要的作用[4]。SGLT1分布在小肠、肾、心、脑,介导葡萄糖在小肠的吸收,并有助于肾脏对葡萄糖的重吸收。SGLT2主要分布在肾脏,负责肾脏过滤的大部分葡萄糖的重吸收[5]。SGLT2在肾脏糖代谢中发挥主导作用,肾脏中的SGLT1重吸收肾曲小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖[6](图2)。作为SGLT2特异性抑制剂,达格列净通过抑制SGLT2,阻止原尿中葡萄糖在肾脏中重吸收回血液,促进其在尿液中的排泄,由此达到降低血糖的目的[7]。
图2 SGLTs在肾脏中的分布及其降糖机制
Fig 2 Distribution and hypoglycemic mechanism of SGLTs in the kidney
2 、临床应用
达格列净已被美国及欧洲糖尿病学会推荐为T2DM治疗一线/二线用药。FDA批准达格列净的起始剂量为5 mg,根据患者血糖控制需求和耐受情况可调整至最大剂量10 mg,口服每日一次,餐前餐后均可。而欧洲药品管理局(EMA)推荐达格列净的起始剂量为10 mg,重度肝功能不全者可从5 mg开始[8]。达格列净可通过单一给药或与其他降糖药联用发挥降糖作用。
2.1 、单药治疗
一项多中心回顾性研究[9]表明,患者服用达格列净约5.5个月后,其空腹血糖(FBG,-28.2 mL·dL-1)、糖化血红蛋白(HbA1c,-0.7%)、体质量(-2.7 kg)、收缩压(SBP,-3.0 mmHg)、舒张压(DBP,-1.3 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)均有所改善。另一项临床试验[10]表明,达格列净单用时患者HbA1c减少(0.11%～0.44%)与其剂量有关,与安慰剂组相比,达格列净组的FBG和体质量显着下降。在亚洲开展的达格列净临床试验[11]得到了相似结论。Bailey等[12]开展了一项临床试验,该试验中饮食和运动控制血糖不佳的T2DM患者接受安慰剂或达格列净(2.5 mg,5 mg,10 mg)治疗,24周后在安慰剂组中加入低剂量二甲双胍(500 mg·d-1)。结果显示,102周时,达格列净5 mg和10 mg组的HbA1c显着低于安慰剂 二甲双胍组,达格列净10 mg组体质量显着低于安慰剂 二甲双胍组,且达格列净组的低血糖事件发生率低。这说明达格列净(5 mg,10 mg)的降糖效果优于安慰剂 二甲双胍组。一系列研究报道,达格列净在亚洲T2DM人群中是有效的,且其在白人、黑人、西班牙裔患者中疗效相似,提示其疗效与种族无关[6]。由此可见,达格列净单药治疗可显着降低血糖、减轻体质量、改善血压,低血糖发生率低,安全性较好。
2.2、 联合用药
2.2.1、 与胰岛素联用
周飞等[13]研究表明,达格列净联合胰岛素(实验组)治疗T2DM疗效明显优于单用胰岛素(对照组)治疗。实验组给药后,餐后2 h血糖(2 h PG)较给药前低,同时也低于对照组;总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及SBP、DBP、体重指数(BMI)值较治疗前下降(P<0.01)。实验组血糖达标时间短于对照组,胰岛素一日剂量也比对照组的少(P<0.01)。T2DM未得到充分控制的患者,在不增加胰岛素剂量的情况下,在48周内添加达格列净可降低HbA1c水平和体质量,稳定胰岛素的使用剂量,然其,轻微低血糖的发生率却有所上升。相反,添加安慰剂的对照组患者其胰岛素给药剂量和体质量逐渐增加[14]。另一项临床试验表明,对使用胰岛素血糖控制不佳的T2DM患者,达格列净改善其血糖水平,稳定了胰岛素剂量,减轻了体质量,并且在治疗期内没有增加低血糖发作。然而,达格列净组生殖和尿路感染的比率升高[15]。
2.2.2 、与二甲双胍联用
与单用二甲双胍相比,达格列净与二甲双胍联用治疗T2DM效果更好,可显着降低患者FBG、HbA1c、2 h PG水平,改善球后动脉血流动力学相关指标,且安全性较高[16]。多项临床试验研究表明,达格列净对二甲双胍血糖控制不佳的患者具有显着疗效,且能降低体质量。同时,与安慰剂组相比,达格列净组的停药反应较少,低血糖症状少,但是达格列净组的生殖道感染发病率有所上升[17,18]。一项多中心的临床试验表明,在使用二甲双胍的基础上加用达格列净可以显着降低患者的总体质量和腰围[19]。Bolinder等[20]开展了一项长达102周的随机、双盲、安慰剂对照试验,该试验在二甲双胍治疗基础上给予达格列净,评估了患者的HbA1c、体质量、腰围、全身脂肪质量、血清骨转换标志物、骨密度及不良反应等指标。结果表明,达格列净改善了患者血糖控制,减轻了体质量和脂肪量,但是不影响患者骨转换或骨密度。
章丹等[21]研究显示,达格列净与二甲双胍联用、格列美脲与二甲双胍联用均具有良好疗效,但前者出现低血糖的风险更低,且在体质量控制方面有明显优势。
2.2.3、 与格列美脲联用
Strojek等[22]开展了一项48周的临床试验,患者在使用格列美脲(4 mg·d-1)的基础上随机添加达格列净(实验组,2.5 mg,n=154;5 mg,n=145;10 mg,n=151)或安慰剂(对照组,n=146)治疗。结果表明,实验组患者的血糖、体质量和血压均有所改善,但是低血糖事件和生殖道感染事件报告较多。达格列净与格列美脲联用总体上耐受性良好。
2.3 、特殊人群用药
2.3.1、 老年T2DM患者
Fioretto等[23]报道,达格列净在老年T2DM患者中具有良好的安全性,且在不同年龄段的老年患者中安全性相似,低血糖、生殖道和尿路感染的比率相当,骨折或跌倒以及心血管疾病的风险也没有增加。但是肾功能不良事件在年龄较大患者中更为常见。
2.3.2、 糖尿病合并肝肾功能不全者
Tobita等[24]研究表明,T2DM伴非酒精性脂肪肝患者服用达格列净5 mg·d-1,其体脂等身体构成显着改善。给药24周,BMI、腰围、腰臀比显着降低(P<0.01)。此外,肝功能相关指标(天冬氨酸转移酶、丙氨酸转移酶、铁蛋白等)与糖代谢相关指标(FBG、HbA1c、脂联素)得到显着改善(P<0.01)。
Kohan等[25]研究表明,达格列净与肾功能正常或轻度受损的糖尿病患者急性肾毒性或肾功能恶化的风险增加无关。糖尿病合并肾功能不全患者口服达格列净24周和102周发生肾脏不良事件的频率与安慰剂组相似。Scheen[26]报道,轻度慢性肾病的患者使用达格列净等SGLT2抑制剂降糖时可不用调整剂量,但中度慢性肾功能不全患者须在较低剂量下使用,重度慢性肾衰竭患者则禁止使用。当患者eGFR<60 mL·min-1时,使用达格列净无效且增加发生不良事件的风险[27,28]。
2.3.3 、糖尿病合并心血管疾病者
Wiviott等[29]研究表明,达格列净治疗患有动脉粥样硬化的T2DM患者,其主要心血管不良事件发生率不高于安慰剂组(达格列净组为8.8%,安慰剂组为9.4%;危险比为0.93;95% CI,0.93-1.03;P=0.17),并且其心血管死亡率或住院率较低。
3、 安全性评价
《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》指出,达格列净主要心血管不良事件和肾脏不良事件发生率低,常见不良反应为尿道、生殖道感染,也有部分罕见的不良反应如骨折、足趾截肢。达格列净单用时不增加低血糖风险,但与其他降糖药联用时低血糖发生率略有增加。
Yang等[30]研究表明,无论是否同时口服其他降糖药,达格列净与胰岛素联用均能显着改善亚洲患者的血糖控制,泌尿道和生殖道感染率极低,低血糖发生率与安慰剂组无显着差异。Li等[31]研究显示,女性和曾发生生殖道真菌感染的患者接受达格列净治疗时生殖道真菌感染的风险较高。
Araki等[32]和Jabbour等[33]研究表明,达格列净的安全性与其他SGLTs抑制剂相比并无差异,严重肾脏不良事件发生率未增加。达格列净耐受性良好且安全,没有增加低血糖的风险,生殖道感染、尿路感染、肾功能损害、肝脏疾病的发生率低。与二肽基肽酶-4抑制剂相比,达格列净治疗的患者其主要心血管不良事件、心衰发生率和死亡率较低[34]。
达格列净治疗T2DM导致恶性肿瘤的发生率非常低,已有的临床研究尚不能证实恶性肿瘤的发生与达格列净有因果关系[35]。
4、 展望
作为国内第一个上市的SGLT2抑制剂,达格列净无论单用还是与其他降糖药联用都具有良好的降糖作用,安全性和耐受性良好,在一定程度上弥补了其他降糖药的不足,满足了更多T2DM患者的需求。除降糖作用外,达格列净还具有降血压、缓解动脉粥样硬化、肝肾功能保护等作用,应用前景广阔。
达格列净临床应用时间短,其临床应用的安全性、有效性、经济性、药物相互作用、特殊人群用药等相关研究还较少,今后应加强这些方面的研究,为其临床合理应用提供科学依据,确保给糖尿病患者带来最大程度的治疗获益。
参考文献
[1] Chinese Diabetes Society,National Office for Primary Diabetes Care.National guidelines for the prevention and control of diabetes in primary care(2018)[J].Chin J Intern Med(中华内科杂志),2018,57(12):885-893.
[2] Vivian EM.Dapagliflozin:A new sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor for treatment of type 2 diabetes[J].Am J Health Syst Pharm,2015,72(5):361-372.
[3] Gerstein HC,Miller ME,Byington RP,et al.Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358(24):2545-2559.
[4] Pfister M,Whaley J M,Zhang L,et al.Inhibition of SGLT2:A Novel Strategy for Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus[J].Clin Pharmacol Ther,2011,89(4):621-625.
[5] Tahrani AA,Barnett AH,Bailey CJ.SGLT inhibitors in management of diabetes[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2013,1(2):140-151.
[6] Fioretto P,Giaccari A,Sesti G.Efficacy and safety of dapagliflozin,a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor,in diabetes mellitus[J].Cardiovasc Diabetol,2015,14:142.
[7] Sun SG.Progress in the Study of Dapagliflozin in the Treatment of Type 2 Diabet [J].Med Inform (医学信息),2018,31(19):37-39.
[8] Ji LN,Guo LX,Guo XH,et al.Expert guidance on clinical practice of sodium glucose co-transporter 2 inhibitor in China [J].Chin J Diabetes(中国糖尿病杂志),2016,24(10):865-870.
[9] Fadini GP,Zatti G,Baldi I,et al.Use and effectiveness of dapagliflozin in routine clinical practice:An Italian multicentre retrospective study[J].Diabetes Obes Metab,2018,20(7):1781-1786.
[10] Kaku K,Inoue S,Matsuoka O,et al.Efficacy and safety of dapagliflozin as a monotherapy for type 2 diabetes mellitus in Japanese patients with inadequate glycaemic control:a phase II multicentre,randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(5):432-440.
[11] Ji L,Ma J,Li H,et al.Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2 diabetes mellitus:a randomized,blinded,prospective phase Ⅲ study[J].Clin Ther,2014,36(1):84-100.
[12] Bailey CJ,Morales Villegas EC,Woo V,et al.Efficacy and safety of dapagliflozin monotherapy in people with Type 2 diabetes:a randomized double-blind placebo-controlled 102-week trial[J].Diabet Med,2015,32(4):531-541.
[13] Zhou F,Chen WP,Liu FZ,et al.Clinical observation of dapagliflozin and insulin in type 2 diabetes mellitus[J].J Guangdong Med Univ(广东医科大学学报),2018,36(5):534-536.
[14] Wilding JP,Woo V,Soler NG,et al.Long-Term Efficacy of Dapagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Receiving High Doses of Insulin:a randomized trial[J].Ann Intern Med,2012,156(6):405-415.
[15] Wilding JP,Woo V,Rohwedder K,et al.Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin:efficacy and safety over 2 years[J].Diabetes Obes Metab,2014,16(2):124-136.
[16] Wei JC,Li M,Zhang WT,et al.Clinical efficacy of dapagliflozin combined with metformin in type 2 diabetes mellitus[J].Drug Eval Res (药物评价研究),2018,41(8):1486-1489.
[17] Bailey CJ,Gross JL,Pieters A,et al.Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin:a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet.2010,375(9733):2223-2233
[18] Bailey CJ,Gross JL,Hennicken D,et al.Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin:a randomized,double-blind,placebo-controlled 102-week trial[J].BMC Med,2013,11:43.
[19] Bolinder J,Ljunggren O,Kullberg J,et al.Effects of dapagliflozin on body weight,total fat mass,and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(3):1020-1031.
[20] Bolinder J,Ljunggren ?,Johansson L,et al.Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin[J].Diabetes Obes Metab,2014,16(2):159-169.
[21] Zhang D,Zeng TT,Xu HY,et al.Curative Effect and Safety of Dapagliflozin with Metformin in Treatment of Type 2 Diabetes Patients[J].Chin J Pharmacoepidemiol(药物流行病学杂志),2018,27(10):637-639.
[22] Strojek K,Yoon KH,Hruba V,et al.Dapagliflozin added to glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus sustains glycemic control and weight loss over 48 weeks:a randomized,double-blind,parallel-group,placebo-controlled trial[J].Diabetes Ther,2014,5(1):267-283.
[23] Fioretto P,Mansfield TA,Ptaszynska A,et al.Long-Term Safety of Dapagliflozin in Older Patients with Type 2 Diabetes Mellitus:A Pooled Analysis of Phase Ⅱb/Ⅲ Studies[J].Drugs Aging,2016,33(7):511-522.
[24] Tobita H,Sato S,Miyake T,et al.Effects of Dapagliflozin on Body Composition and Liver Tests in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis Associated with Type 2 Diabetes Mellitus:A Prospective,Open-label,Uncontrolled Study[J].Curr Ther Res Clin Exp,2017,87:13-19.
[25] Kohan DE,Fioretto P,Johnsson K,et al.The effect of dapagliflozin on renal function in patients with type 2 diabetes[J].J Nephrol.2016,29(3):391-400.
[26] Scheen AJ.Pharmacokinetics,Pharmacodynamics and Clinical Use of SGLT2 Inhibitors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease[J].Clin Pharmacokinet,2015,54(7):691-708.
[27] Maccallum L.Individualizing drug therapy in patients with diabetes and chronic kidney disease[J].Can Pharm J (Ott),2015,148(5):246-248.
[28] Moses RG,Colagiuri S,Pollock C.SGLT2 inhibitors:New medicines for addressing unmet needs in type 2 diabetes[J].Australas Med J,2014,7(10):405-415.
[29] Wiviott SD,Raz I,Bonaca MP,et al.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J].N Engl J Med,2019,380(4):347-357.
[30] Yang W,Ma J,Li Y,et al.Dapagliflozin as add-on therapy in Asian patients with type 2 diabetes inadequately controlled on insulin with or without oral antihyperglycemic drugs:A randomized controlled trial[J].J Diabetes,2018,10(7):589-599.
[31] Li H,Shin SE,Seo MS,et al.The anti-diabetic drug dapagliflozin induces vasodilation via activation of PKG and Kv channels[J].Life Sci,2018,197:46-55.
[32] Araki E,Onishi Y,Asano M,et al.Efficacy and safety of dapagliflozin over 1 year as add-on to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes:the DAISY (Dapagliflozin Added to patients under InSulin therapY) trial[J].Diabetes Obes Metab,2017,19(4):562-570.
[33] Jabbour S,Seufert J,Scheen A,et al.Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus:A pooled analysis of safety data from phase IIb/III clinical trials[J].Diabetes Obes Metab,2018,20(3):620-628.
[34] Persson F,Nystr?m T,J?rgensen ME,et al.Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy:A multinational observational study[J].Diabetes Obes Metab,2018,20(2):344-351.
[35] Ptaszynska A,Johnsson KM,Parikh SJ,et al.Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes:pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events[J].Drug Saf,2014,37(10):815-829.