摘要：临床药师参与1例神经外科听神经瘤切除术后颅内感染患者的抗感染治疗， 从抗菌药物的选择、抗感染治疗方案的调整和优化、药物不良反应的预防与处理等方面为患者提供全程动态的药学监护。临床药师在治疗过程中充分利用药学知识结合患者的疾病状况进行动态的药学监护， 与临床医师共同制订抗感染方案， 解决在治疗中与药物相关的问题， 抗感染治疗方案经过多次调整后， 最终患者的颅内感染得到有效控制。
关键词：临床药师； 颅内感染； 听神经瘤； 药学监护；
Abstract:
This article explores the role of clinical pharmacists in the implementation of pharmaceutical care for anti-infection treatment of patients with intracranial infection after neurosurgical acoustic neuroma resection.Clinical pharmacist onvolved in the selection of antibacterial drugs, adjustment and optimization of antiinfection treatment programs, and prevention and treatment of adverse drug reactions. In the course of treatment, clinical pharmacists made full use of pharmacy knowledge based on the patient's disease status to conduct dynamic pharmaceutical monitoring, and jointly developed anti-infection programs with clinicians to solve drug related problems. After many adjustments, anti-infection treatment programs effectively controlled the patient's intracranial infection.
Keyword:
clinical pharmacist; intracranial infection; acoustic neuroma; pharmaceutical care;
听神经瘤是内耳道、桥小脑角区域最为常见的良性肿瘤，约占桥小脑角肿瘤90%、颅内肿瘤10%[1],对于无手术禁忌的大听神经瘤推荐手术切除[2],听神经瘤切除术后可能会出现听力下降甚至丧失、脑脊液漏、颅内感染等并发症，其中颅内感染一旦发生，会使病情急剧恶化，具有较高的死亡率[3].由于听神经瘤切除术，术中会打开乳突气房，术中明胶海绵、人工脑膜的使用以及手术切口暴露时间较长等造成颅内感染的危险因素较多，因此听神经瘤切除术后颅内感染的预防与治疗需要特别重视。本文通过1例听神经瘤切除术后颅内感染患者的药学监护实践，结合药物治疗过程，对临床药师如何有针对性地开展药学服务和药学监护等方面进行总结和分析。
1 病例资料
患者，女，67岁，身高162 cm,体重53.0 kg.约4年前出现头晕不适，当时未予处理与重视。近1个月患者头晕症状加重，伴左侧面部麻木感，自觉左侧听力下降，不能沿直线行走。于2018年8月13日至本院就诊，查头颅MRI示："左侧桥小脑脚区占位伴囊变，考虑听神经瘤".患者既往无高血压、糖尿病病史。否认遗传病史、药物过敏史、传染病史。入院查体：体温（T） 37.0℃，心率76次·min-1,呼吸18次·min-1,血压145/80 mmHg （1 mmHg=133.2Pa） , GCS 15分，神志清楚、对答切题、双侧瞳孔等大、等圆，直径3 mm,对光反射灵敏，肢体肌力正常。入院诊断：听神经瘤。
2 治疗过程
患者入院后生命体征平稳，完善术前相关检查，排除手术禁忌，为行手术治疗作准备。患者于2018年8月20日行开颅听神经瘤切除术，手术过程顺利。围术期于术前半小时使用头孢呋辛（1.5 g ivgtt st），术后使用头孢呋辛（0.75 g ivgtt q8 h）预防手术切口感染，并于术后48 h后停用。患者术后第1~4日持续低热，诉头痛、头晕，最高体温波动于37.7~38.4℃，8月24日查血常规：白细胞15.37×109·L-1,中性粒细胞12.79×109·L-1,有感染指征，临床药师建议经验性使用头孢他啶2.0 g ivgtt q8 h抗感染治疗，临床医师予以采纳。
术后第8日，患者体温继续升高，最高达39.4℃，有头痛、颈部抵抗等不适症状，为明确是否是颅内感染，于当日行腰椎穿刺，留取脑脊液，送脑脊液常规、脑脊液生化检查、脑脊液细菌培养。脑脊液常规：颜色淡黄色，脑脊液透明度微浑，脑脊液白细胞1560×106·L-1,单核白细胞16%,多核白细胞84%,潘氏蛋白实验阳性。脑脊液生化：葡萄糖2.5 mmol·L-1,脑脊液氯118.2 mmol·L-1,脑脊液总蛋白定量1.16 g·L-1.脑脊液普通细菌涂片及染色未见细菌生长。根据患者临床症状，结合患者脑脊液常规和生化检查结果可以明确为颅内感染，由于无明确病原学检查结果，临床药师根据颅内感染常见致病菌，建议选用尽可能覆盖常见病原菌的经验性抗菌药物治疗，临床药师建议加用万古霉素1.0 g ivgtt q12 h抗感染，并建议第5剂前30 min抽血测定万古霉素血药谷浓度[4].临床药师与主管护师沟通，强调万古霉素应缓慢滴注，静脉滴注时间至少大于1 h,并注意监测患者的肾功能及听力。
术后第11日，患者体温未见好转，最高体温继续在39.0℃上下波动，头痛加剧，颈部抵抗症状明显。由于患者颅内感染症状有加重的趋势，临床医师决定为该患者行腰大池引流术，通畅引流，可以将污染的炎性脑脊液持续引出，不仅可以减轻临床症状，降低颅内压力，新生成的脑脊液还可以冲刷蛛网膜下腔，起到自身置换的作用。继续送脑脊液常规、脑脊液生化检查和细菌培养。脑脊液常规：颜色黄色，脑脊液透明度浑浊，脑脊液白细胞5560×106·L-1,单核白细胞10%,多核白细胞90%,潘氏蛋白实验阳性。脑脊液生化：葡萄糖1.5 mmol·L-1,脑脊液氯117.2 mmol·L-1,脑脊液总蛋白定量2.16 g·L-1,脑脊液细菌培养未培养出细菌。检查结果说明患者颅内感染未有改善，反而继续加重，这与患者症状一致。临床药师建议采取"重拳出击"的抗感染方案，停用头孢他啶，改为美罗培南2.0 g ivgtt q8 h.第5剂用药前抽血测定万古霉素血药谷浓度为9.89μg·m L-1,未达万古霉素有效治疗浓度，临床药师建议将万古霉素给药方案调整为1.0 g ivgtt q8h;同时考虑到万古霉素血脑屏障透过率较差，临床药师建议鞘内注射万古霉素20 mg qd,注射后夹闭腰大池引流管2 h,建议继续监测调整用药后第5剂前30 min万古霉素血药谷浓度和第1剂后的24 h初始脑脊液中万古霉素药物浓度，临床医师予以采纳。
术后第16日，患者体温在37.7℃上下波动，偶有超过38.0℃，头痛减轻，颈项强直缓解。脑脊液常规：颜色微黄色，脑脊液透明度微浑，脑脊液白细胞670×106·L-1,单核白细胞54%,多核白细胞46%,潘氏蛋白实验弱阳性。脑脊液生化：葡萄糖2.8 mmol·L-1,脑脊液氯114.2 mmol·L-1,脑脊液总蛋白定量1.57 g·L-1.万古霉素血药谷浓度18.96μg·m L-1,脑脊液中万古霉素药物浓度为16.37μg·m L-1.患者体温较前下降明显，颅内感染症状较前好转，脑脊液感染指标改善明显。万古霉素血药谷浓度和脑脊液中万古霉素药物浓度在有效治疗范围内。说明该抗感染治疗方案有效，继续目前治疗方案。
术后第20日，患者无发热，颈部有轻微抵抗。脑脊液常规：颜色极微黄色，脑脊液透明度清亮，脑脊液白细胞97×106·L-1,单核白细胞85%,多核白细胞15%,潘氏蛋白实验阴性。脑脊液生化：葡萄糖3.2mmol·L-1,脑脊液氯110.7 mmol·L-1,脑脊液总蛋白定量0.52 g·L-1.患者颅内感染症状基本消失，脑脊液中感染指标进一步改善，复查患者血常规：白细胞2.04×109·L-1,中性粒细胞0.60×109·L-1,患者出现白细胞、粒细胞减少，临床药师考虑可能为万古霉素引起，但是患者颅内感染未完全治愈，不建议停用万古霉素，仍建议继续目前抗感染方案，加用升白细胞药物利可君片20 mg po tid,严密监测患者血常规。
术后第25日，患者近3日反复规律性在14时左右有低热，但颈部抵抗症状消失。脑脊液常规：颜色无色，脑脊液透明度清亮，脑脊液白细胞5×106·L-1,单核白细胞90%,多核白细胞10%,潘氏蛋白实验阴性。脑脊液生化：葡萄糖3.6 mmol·L-1,脑脊液氯108.7 mmol·L-1,脑脊液总蛋白定量0.27 g·L-1.临床药师认为该患者脑脊液检查已经在正常范围内，且颅内感染症状已消失，不考虑为颅内感染引起的发热，可能是药物热。建议停用抗菌药物万古霉素和美罗培南，继续观察。
术后第28日，患者已无发热，头痛、颈项强直等症状已消失1周，血常规检查提示白细胞7.83×109·L-1、中性粒细胞5.51×109·L-1,恢复正常，且患者出院意愿强烈，临床医师准予出院，嘱患者回家康复休息，定期门诊随访复查血常规。
3 药学监护
3.1 初始抗感染治疗方案的制订
按照2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[国卫办医发�z2015�{43号][5]对于神经外科手术围手术期使用第一、二代头孢菌素预防感染，术前半小时使用头孢呋辛1.5 g ivgtt st,术后使用头孢呋辛0.75 g ivgtt q8 h预防围手术期手术切口感染，患者虽然术后有低热，但考虑可能是术后吸收热或者应激反应，于48 h内停用头孢呋辛。此后3~5 d患者仍持续低热，颅脑手术颅内感染通常发生在手术后3~7 d[6],该患者有发热、主诉有头痛，查体颈部有轻微抵抗，因此考虑患者出现了院内感染，且颅内感染的可能性大。根据颅内感染细菌流行病原学调查结果，神经外科院内获得性中枢神经系统感染中凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌及肠球菌等革兰阳性菌为常见病原菌，比例在60%左右[7].其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）多见。但近年来，革兰阴性菌尤其是鲍曼不动杆菌感染有增多趋势[8,9],查阅2017年本院脑脊液中细菌检出率排名前10位的细菌及占比为：凝固酶阴性葡萄球菌（23.36%）、鲍曼不动杆菌（14.25%）、人葡萄球菌（11.65%）、肺炎克雷伯菌（9.67%）、溶血葡萄球菌（6.78%）、头状葡萄球菌（6.13%）、大肠埃希菌（3.86%）、金黄色葡萄球菌（3.79%）、屎肠球菌（3.55%）、肺炎链球菌（2.45%），共占总的细菌检出率的85%左右。因此经验治疗应选择覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌药物[10].头孢他啶可以覆盖上述病原菌，且能部分透过有炎性的脑膜，因此临床药师建议初始抗菌药物选择头孢他啶。同时建议积极完善脑脊液检查和细菌培养。
3.2 抗感染治疗方案的调整和优化
3.2.1 抗菌药物的选择与调整
该患者初始的抗感染治疗方案对患者的颅内感染治疗效果不佳，临床药师和临床医师讨论根据患者病情的发生发展，对患者的抗菌药物选择、给药剂量、给药次数、给药方式等进行了优化。患者使用头孢他啶3 d后颅内感染症状未见改善，头痛加重，仍然颈项强直，反复发热；血培养、尿培养、痰培养及脑脊液培养结果均为阴性；由于颅内感染中MRSA多见，临床药师建议加用万古霉素和头孢他啶联用抗感染，同时临床药师建议监测万古霉素第5剂给药前的血药谷浓度。联用治疗4 d后，患者颅内感染治疗效果仍然不佳，此时考虑可能存在对头孢他啶不敏感或耐药的革兰阴性菌。美罗培南具有抗菌谱广，杀菌活性强，良好的细胞通透性和高度的酶稳定性，是临床治疗革兰阴性菌最有效的药物之一，且能透过血脑屏障，在脑脊液中能达到有效的治疗浓度[11].考虑到该患者年龄大和近年来院内获得性感染细菌呈多药耐药性，根据本院检出病原菌药敏监测数据和抗菌药物的PK/PD特点，参考相关文献和指南[12],临床药师认为应采用"重拳出击"的方法，给予万古霉素联合美罗培南抗感染治疗，临床医师予以采纳。万古霉素和美罗培南均可引起骨髓抑制，对肝肾功能存在一定毒性，应十分注意药液的浓度和滴注的速度，用药过程中应严密监测血常规、肝肾功能，并观察患者有无过敏反应。
3.2.2 万古霉素药物浓度监测与用药方案调整
由于第5剂前万古霉素的血药谷浓度仅有9.89μg·m L-1,而对于颅内感染、感染性心内膜炎等重症感染万古霉素血药谷浓度应达到15~20μg·mL-1,以保证达到治疗目标和临床有效率[13],基于此临床药师建议将万古霉素给药方案调整为1.0 g ivgtt q8 h;根据《桑福德抗微生物治疗指南》[14]和美国传染病学会[15]推荐，当治疗颅内感染时，万古霉素脑脊液浓度目标值范围为10~20μg·mL-1,虽然万古霉素在有脑膜炎症时进入脑内浓度会升高，但是总体浓度是不确切的，因此临床药师建议测定脑脊液中万古霉素的药物浓度，调整给药剂量。临床药师建议：静脉滴注万古霉素的同时联合鞘内注射万古霉素20 mg[16]（5 mL 0.9%氯化钠注射液稀释）。在静脉用万古霉素联合鞘内注射万古霉素的治疗过程中，因万古霉素可能引起耳、肾毒性，建议临床医师严密监测患者肾功能的变化情况，并应关注患者的听力状况，避免出现严重的药物不良反应。鞘内注射万古霉素可能引起神经根刺激症状、蛛网膜下腔粘连、甚至抽搐、昏迷、死亡的风险，提醒医师注意上述不良反应的发生[17].
3.2.3 美罗培南给药方案的优化与药物相互作用
美罗培南是时间依赖性抗菌药物，半衰期较短，常以给药间隔内血药浓度超过致病菌最低抑菌浓度的持续时间（T>MIC）作为PK/PD参数，当T>MIC>40%时，可发挥较好的抗菌作用[18],研究表明对于颅内感染加大给药剂量和延长输注时间可使血药浓度高于MIC的时间延长，从而提高其临床疗效[19].因此临床药师建议将美罗培南加大给药剂量（2.0 g ivgtt q8 h），延长滴注时间（>3 h）来增强其抗感染疗效。神经外科肿瘤切除术后会常规使用丙戊酸钠预防癫痫的发生。美罗培南与丙戊酸钠合用会使丙戊酸钠的血药浓度降低，增加癫痫发作的风险，临床药师提醒医师更换成美罗培南时，应停用丙戊酸钠，改用成其他抗癫痫药物，并严密观察患者在治疗过程中可能出现的癫痫症状，临床医师采纳药师建议。
3.3 药物不良反应的预防和治疗
3.3.1 万古霉素引起的红人综合征和肾功能损害的预防
对患者在治疗过程中可能会出现和已出现的药物不良反应，采取相应的措施预防和解决，是临床药师药学监护的重要内容。红人综合征是万古霉素常见的不良反应，与药物静脉滴注速度和药物纯度关系密切，因此临床药师建议将1 g万古霉素溶解于250 mL溶媒中，而且滴注时间应至少为1 h,从而避免滴注过程中出现低血压、喘息、呼吸困难、荨麻疹或瘙痒等红人综合征症状。万古霉素的治疗窗窄，谷浓度大于30μg·m L-1时会增加肾功能损害的风险，建议治疗过程中监测万古霉素血药谷浓度，尤其对于老年患者，更应避免万古霉素蓄积造成的肾功能损害。该患者在使用万古霉素抗感染治疗过程中，肾功能无异常变化（见图1）。
3.3.2 万古霉素引起的粒细胞减少的鉴别与治疗
患者在治疗过程中，血常规检查发现白细胞和中性粒细胞减少，由于患者入院时及治疗过程中几次血常规均正常，因此临床药师认为药物导致的可能性大，查阅文献并对患者合用的其他用药逐一排查，最终认为万古霉素引起的可能性最大。万古霉素所致的白细胞、中性粒细胞减少与持续用药药物蓄积有关，通常发生在用药7 d后，停药后多数患者能够自行恢复[20].该患者当时颅内感染未完全控制，故未停用万古霉素，加用升白细胞药，严密监测血常规，最终患者白细胞恢复正常。
3.3.3 药物热的鉴别与处理
患者在体温平稳后，颅内感染已基本治愈，且无其他部位感染情况下，连续3 d出现规律性的低热，临床药师怀疑是万古霉素引起的药物热。有文献报道，万古霉素所致的药物热多出现在用药1周或数周后，总剂量大于25 g时；停药后2~3 d体温可恢复正常[21].该患者体温平稳后又连续出现规律性的低热是在使用万古霉素的第15日，万古霉素累计使用剂量为48 g,临床药师建议停用万古霉素后，患者在停用第2日14时未再出现低热，且体温平稳，因此可基本确定患者的发热系药物热。
图1 患者血肌酐的变化曲线图
Fig 1 Curve of serum creatinine in the patient
3.4 抗感染治疗过程分析
开颅肿瘤切除术后并发颅内感染是神经外科严重而又难以处理的并发症之一。本例颅内感染患者临床药师综合分析患者临床资料、药物特点及相关指南和专家共识，与临床医师共同为患者制订个体化的抗感染方案。评价疗效和监测药物不良反应是治疗成败的关键。临床疗效是判断抗菌药物选择是否合理的可靠指标，因此及时评价疗效对于抗感染治疗非常重要。该患者在考虑存在颅内感染时，临床药师根据感染部位常见病原菌、抗菌药物药动学及药代学特点等制定初始治疗方案；初始治疗方案效果不佳时，在之后腰穿脑脊液常规和生化检查结果结合患者症状，确定为颅内感染时，增加万古霉素联合头孢他啶抗感染治疗，效果仍然不佳；及时升级抗菌药物，予万古霉素联合美罗培南抗感染治疗，并根据万古霉素谷浓度调整其用法用量及疗程，有效地控制了病情进展，患者康复出院。由于在治疗过程中始终没有获得病原学阳性结果，患者最终治愈到底是万古霉素还是美罗培南的作用难以说明，又或者两者皆起作用。在使用抗菌药物抗感染治疗的过程中，应该重视药物不良反应的预防和鉴别，并提供药学监护，本例患者治疗过程中出现粒细胞减少、治疗后期出现的药物热，临床药师查阅文献，排除其他药物，确定万古霉素引起的上述不良反应，及时停用，对症治疗，避免了严重不良反应。
同时更应该认识到，该患者术后出现颅内感染，可能与头孢呋辛围手术期的剂量不足有关；也可能与患者术后的低热，未认识到可能是出现感染的前兆而停用头孢呋辛有关。患者感染加重时，考虑颅内感染时未及时行腰穿明确是否有颅内感染，并送病原体培养，明确病原体。因此应该总结治疗过程中的疏忽和应对不充分、不及时，避免今后再犯同样错误。
3.5 临床药师给予心理监护与支持
本例患者由于手术后出现颅内感染，长时间发热，颅内感染长时间未见好转，并且在治疗过程中出现了不可预见的药物不良反应。在治疗过程的后期，患者情绪低落、失去耐心和信心，烦躁不安，有放弃治疗的念头。发现患者出现这样的心理变化，临床药师主动向患者提供心理辅导教育。临床药师向患者提供的心理监护包括：向患者解释颅内感染的治疗是长期动态的过程，治疗期间出现体温反复是正常的现象，颅内感染的治疗需要一段时间才能好转，需要患者耐心配合治疗也要有能治愈的信心；对于治疗期间出现的药物不良反应，客观详实的解释，告知患者和家属已针对出现的药物不良反应，对症进行治疗。
4 小结
在本例颅内感染患者的治疗过程中，在没有脑脊液细菌学阳性结果的情况下，临床药师根据颅内感染常见病原菌，参考颅内感染流行病学调查数据，根据抗菌药物的药动学和药效学特点，和临床医师一起探讨制订抗感染治疗方案，并根据患者病情的变化及时调整和优化治疗方案，对治疗过程中出现的药物不良反应提供药学监护，及时疏解患者焦躁恐惧的心情，最终患者得以痊愈。临床药师参与抗感染的治疗过程中，提供全程化、个体化用药建议与药学监护，与医师、护士良好的团队协作，与患者友好的沟通，为患者的健康保驾护航。
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