摘要：氢溴酸右美沙芬是一种人工合成的右旋性吗啡喃衍生物, 无耐药性且安全高效的中枢性镇咳药物, 它能通过抑制延髓中枢而产生较强的镇咳作用。近年来随着氢溴酸右美沙芬在临床上广泛的应用, 新剂型的研发也逐渐得到人们的重视, 以期增加药物的生物利用度减少药物的毒副作用。本文对近十年以来的国内外关于氢溴酸右美沙芬剂型的研究文献进行综述, 主要从速释制剂和缓释制剂两方面, 为氢溴酸右美沙芬的剂型进一步开发利用提供参考。
关键词：氢溴酸右美沙芬; 剂型传输系统; 止咳; 研究进展;
Abstract：Dextromethorphan hydrobromide is a synthetic dextral morphinan derivative, drug-resistant and safe and efficient central antitussive drugs, it can inhibit the medullary medullary and produce a strong antitussive effect. In recent years, with the rapid application of dextromethorphan hydrobromide in the clinical application of new formulations of research and development has gradually been people's attention, in order to increase the bioavailability of drugs to reduce drug side effects. In this paper, we reviewed the study literatures of dextromethorphan hydrobromide at home and abroad for the past ten years, and provided reference for the further development and utilization of the dosage form of dextromethorphan hydrobromide mainly from immediate release preparation and sustained release preparation.
Keyword：Dextromethorphan hydrobromide; dosage form transmission system; cough; research progress;
氢溴酸右美沙芬, 又名氢溴酸右甲吗喃、美莎芬, 是1950年瑞士公司通过对吗啡进行结构改造得到的物质, 它是一种由人工合成的右旋性吗啡喃衍生物, 对于延髓中枢产生的咳嗽有一定抑制作用, 并具有安全高效并且无耐药性等优点, 是中枢性镇咳药物的首选。与同剂量的可待因镇咳作用相比, 其功效相似甚至稍强, 并且没有成瘾性。由美国FDA认定, 氢溴酸右美沙芬作为非处方药, 并于1961年麻醉会议上确认为非麻醉药。现有氢溴酸右美沙芬剂型较多, 临床应用广泛, 本文主要从速释制剂和缓释制剂两方面进行综述, 以期为本品新剂型的研发提供参考。
1、速释制剂
氢溴酸右美沙芬口感恶劣, 有刺激性苦味, 很大程度上影响药物的顺应性。口腔崩解片因具有在口腔内快速崩解的特点近年来在国内外得到迅速发展, 口腔崩解片是一种可通过口腔或食道内的黏膜吸收, 分散或溶解于唾液中的新型固体制剂, 几个吞咽动作就可完成给药, 数十秒内即可在口腔内迅速崩解。氢溴酸右美沙芬口腔崩解片由于药物通过口腔以及黏膜吸收, 首过效应较其他口服固体制剂小, 起效快, 生物利用度高, 副作用少, 服用方便等优点, 已经成为当前新剂型领域的研究热点。
宋冬梅等[1]通过测试20名健康男性自愿接受试验, 受试者进行单剂量的口服氢溴酸右美沙芬片以及氢溴酸右美沙芬口腔崩解片进行药动学研究, 通过计算相对生物利用度对氢溴酸右美沙芬片以及氢溴酸右美沙芬口腔崩解片的生物等效性进行评价, 以科学的计算方法为这种新型制剂的临床用药提供依据[2~4]。研究表明, 采用β-环糊精包合法可以制备氢溴酸右美沙芬口腔崩解片[5], 将包合物制成分散体可以掩盖药物的苦味, 提高药物的稳定性, 旨在为老人、儿童和吞咽困难的患者用药提供新剂型。
2、缓释制剂
氢溴酸右美沙芬很容易被胃肠道吸收, 但普通片剂半衰期较短, 在2~3h, 每日需给药3~4次, 给药频繁, 且服用后10~30min才开始发挥作用, 因此临床上对缓控释制剂的开发是非常有必要的。
2.1、缓释微丸:
缓释微丸可以将药物分隔开来, 使其逐层发挥药物作用, 属于多剂量剂型。多剂量剂型与单剂量剂型相比, 药物疗效重现性良好, 不良反应的发生率大幅度降低。蔡翠芳等[6]以硬脂酸以及乙基纤维素为骨架材料制备氢溴酸右美沙芬骨架缓释微丸, 以释放度和圆整度为评价标准, 对其工艺元素和处方因素进行单因素考察, 并采用正交设计法对其进行优化, 优化后所得缓释微丸外观圆整, 大小均匀, 具有明显的缓释特性。
2.2、滴鼻剂:
滴鼻剂主要用于以干咳为主的呼吸道疾病的临床治疗, 氢溴酸右美沙芬滴鼻剂的镇咳效率较高、临床疗效较好。由文献得知, 辛建保[7]等人通过临床试验验证了滴鼻剂的镇咳起效时间比复方右美沙芬颗粒剂的起效时间短, 经分析可知, 药物经鼻腔的毛细血管吸收更有利于药物经血液循环至脑循环, 这或许就是使氢溴酸右美沙芬滴鼻剂的起效快的原因。由于氢溴酸右美沙芬滴鼻剂具有镇咳疗效较好、起效快, 方便携带、使用简单等诸多有利条件, 值得临床推广。
2.3、缓释胶囊:
与普通制剂相比, 缓释胶囊可避免频繁用药带来的诸多不便, 将氢溴酸右美沙芬设计成日服两次且药效维持时间较长的缓释制剂是必不可少的。郭丰等[8]通过实验可知, 服用氢溴酸右美沙芬片组和氢溴酸右美沙芬缓释胶囊组均可明显减少枸橼酸引起的豚鼠咳嗽反应以及豚鼠咳嗽的潜伏时间, 两者存在量效关系。两组服药1h后镇咳作用没有明显差异, 但服药4h以后氢溴酸右美沙芬缓释胶囊组较氢溴酸右美沙芬片组镇咳作用好, 药效时间比氢溴酸右美沙芬片剂组高, 该实验验证了氢溴酸右美沙芬缓释胶囊具有持久有效的镇咳作用, 为其临床推广提供依据[9]。通过对氢溴酸右美沙芬缓释胶囊的研究, 我们可通过对制剂处方的更优配比与创新并结合时辰药理学设计更加符合人类生理因素的制剂, 从而使其在临床上更好发挥疗效。
2.4、口溶膜:
口溶膜不仅要有迅速溶化的特性, 还要具备一定的强度和韧性, 这样才能保证药物在处理过程中不会发生损坏的现象。口溶膜对轻微感冒及咽喉和支气管过敏引起的咳嗽有一定的抑制作用, 因其具有溶化迅速、给药方便、可快速粘附于给药部位、快速发挥药效等优点被广泛应用于儿童给药。
口溶膜通过离子交换技术制成的药物树脂复合物有效掩盖药物的苦味, 避免儿童因为味苦而拒绝服药。口溶膜剂的制剂原理是通过药物与带相反电荷的树脂形成的复合物在口中停留的时间较为短暂, 且口腔中唾液的含量低, 离子的浓度不高, 药物不容易解离掩盖药物的苦味。为了掩盖药物的苦味, 常控制药物与树脂的质量比为1∶2, 此时即可得到掩蔽苦味的效果[10]。
2.5、缓释片:
据罗兆亮等[11]研究采用亲水性高分子HPMC作为骨架材料, 当药物与水接触后, 骨架的小孔可作为水的通道从骨架外部进入骨架的内部, 此时HPMC水化成凝胶。氢溴酸右美沙芬缓释片的缓释机理为高粘度的HPMC具有较大吸水性, 使骨架吸水而迅速膨胀, 片重增加, 凝胶强度逐渐增大, 溶蚀变慢, 起到药物缓释作用。
李莉等[12]采用漂浮技术制备氢溴酸右美沙芬 (DMB) 缓释片, 使药物漂浮在胃液面上, 延长药物在胃内滞留时间, 减少给药次数, 增加用药顺应性。制备的氢溴酸右美沙芬胃漂浮片本身的密度小于胃内容物, 因此药物口服后并没有全部溶解在胃液中, 而是可以漂浮在胃液上, 达到缓慢释放的效果。
2.6、热敏型鼻用凝胶:
热敏型鼻用凝胶在室温下为溶液状态, 是凝胶的一种, 但是在人体体温环境下便能进行相互转变, 从而形成非化学交联的半固体制剂, 这种独特的转变性质带来很大益处, 使用起来更加方便, 与黏膜组织等用药部位亲和力较强, 药物作用时间相对延长。
刘莱等[13]鼻腔给药系统中引入热敏性高分子材料泊洛沙姆407, 室温下鼻用制剂为自由流动的液体, 给药后在鼻腔温度下形成半固体凝胶。这种热敏凝胶剂除了具有一般鼻用制剂的优点, 还可以明显延长药物在鼻腔的滞留时间。同时, 热敏型鼻用凝胶还可以使给药剂量更加准确, 国外已经有关于热敏型鼻用凝胶的研究报道, 具有很好的开发前景。
3、总结
综上所述, 氢溴酸右美沙芬用途广泛, 剂型较多, 副作用较少, 临床应用广泛, 不同的剂型在一定基础上不断进行突破, 不断创新。新型技术改善了氢溴酸右美沙芬半衰期短、药效时间维持不长的问题, 有效维持血药浓度的平稳, 降低不良反应发生率, 提高氢溴酸右美沙芬药物的生物利用度。新剂型的研发具有改善药物的不良口感以及方便特殊人群服药的优点。由于氢溴酸右美沙芬是一种很有市场, 很有发展前景的止咳类药物, 本文通过对氢溴酸右美沙芬在速释和缓释两方面的综述和探讨拟为药物更深入的研究提供参考。期待未来高新技术可以使氢溴酸右美沙芬止咳药物有更大的改善, 挖掘氢溴酸右美沙芬其他不为人知的用途, 相信氢溴酸右美沙芬可以在医药领域得到推广。
参考文献
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