摘 要： 氢气是一种无色无味、难溶于水的气体，具有一定的还原性。近年来，越来越多的研究表明氢气具有抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡等作用，是一种新型的医疗用气体分子，对多种疾病具有良好的防治作用。本文简要介绍了氢气的给药途径以及可能的作用机制，综述氢气在缺血再灌注损伤、代谢疾病、神经退行性疾病等领域的研究进展，并对氢气在新型冠状病毒感染患者治疗中的应用进行简要分析，指出当前氢气在医疗领域所面临的问题和解决方法，以期为更好地利用这一新型治疗性气体分子提供参考。
关键词： 氢气; 给药途径; 作用机制; 医疗应用;
Abstract： Hydrogen is a colorless,odorless,insoluble gas with a certain degree of reducibility. In recent years,more and more studies have shown that hydrogen has oxidation,anti-inflammatory and anti-apoptosis effects. It is a new type of medical gas molecule and has a good preventive and therapeutic effects on various diseases. This article briefly introduces the route of administration of hydrogen and its potential mechanism,summarizes the research progress of hydrogen in the fields of ischemia-reperfusion injury,metabolic diseases,neurodegenerative diseases,and corona virus disease 2019,etc. What's more,the article points out the current problems and solutions faced by hydrogen treatment,to provide references for better use of this new therapeutic molecule.
Keyword： hydrogen; route of administration; mechanism; medical application;
氢是宇宙中质量最轻、含量最丰富的化学元素，占宇宙物质构成元素的90%以上。氢分子是由2个氢原子构成的，氢气是氢分子在常压下的存在形式，是一种无色、无嗅、无味、难溶于水的气体，具有可燃性和还原性，在加热或者催化剂的条件下还可以和包括活泼非金属在内的多种物质发生化学反应。1975年Dole等[1]发现高压氢气可通过抗氧化作用抑制小鼠皮肤肿瘤的生长，但因其在临床应用中具有局限性且实验难以重复并未引起学术界的重视。2007年日本学者Ohsawa等[2]发现氢气可通过抗氧化作用，对脑缺血再灌注损伤有良好的治疗作用。自此，氢气由于其易获取、无毒、不良反应少、可透过生物膜和相对分子质量小等优点广泛用于医疗卫生领域。以“hydrogen molecules”为关键词进行检索，Pub Med数据显示，近3年有关氢分子研究领域的文章已高达近万篇，显示氢气医学正在受到越来越多的关注。为此，本文将系统综述氢气在疾病治疗中的给药途径，作用机制和应用，以期在医学领域更好地利用这一新型治疗性气体分子提供参考。
1 、内源性氢气和氢气的给药途径
1.1 、内源性氢气
氢气除了通过毛孔从体外吸收外，还可通过人体内细菌酵解摄入的膳食纤维而产生内源性氢气。肠道细菌是人体产生氢气的主要来源，通过厌氧发酵产生的氢气为肠道菌群提供能量，这些氢气可单独或者利用肠道菌群代谢转化为硫化氢和甲烷等物质排出体外[3]。Pimentel等[4]还发现由肠道细菌产生的甲烷可以减缓肠道运输，增强小肠收缩活动，这说明氢气可以通过肠道菌群对人体产生作用。
1.2 、氢气的给药途径
1.2.1 、呼吸道吸入
早在20世纪，人类就把氢气作为一种潜水呼吸气体，在潜水医疗领域中有着重要的作用[5]。近年来，人们逐渐开展氢气在医疗领域的研究，各种各样的氢气气体吸入器在医院和家庭中有所使用，宋展等[6]将150例急性期的中度慢性阻塞性肺疾病患者分为氢气吸入治疗组和氮氧混合气体组，结果显示氢气治疗组在呼吸困难等方面的指标改善程度优于对照组。另外，在新型冠状病毒肺炎患者治疗中氢气也显示了重要作用[7]。氢气属于易燃易爆气体，应严格控制氢气浓度和质量，通常需要将氢气的使用浓度控制在10%或10%以下，以保证使用者的安全[8]。
1.2.2、 口服氢水
产生氢水的制备方法主要有：氢水棒、氢水机和电解水等。除此之外，应用纳米气液混合技术不仅能提高水中氢浓度，更能使氢浓度保持稳定。氢水的功能非常多样，其在减少代谢酸中毒、延缓疲劳、抑制非酒精性脂肪肝的形成和美容养颜等领域得到较为广泛的研究[9,10,11]。
1.2.3 、含氢保存液
通常情况下，移植器官和组织的低温保存需要特殊的保存液，保存液中含有多种成分，用以减轻因长时间低温缺血导致的缺血再灌注损伤，提高器官和组织的存活率。其中，含氢保存液由于制备方便、使用安全，可提高移植物存活率和功能的恢复而被人们逐渐关注。Yamada等[12]发现在保存液中补充氢可以提高软骨移植物的存活率，在临床中可以有效用于修复大的软骨损失。
1.2.4、 其他
除上述3种方式外，还有通过腹腔注射氢气、0.9%的氢生理盐水、含氢滴眼剂和含氢透析液等方式进行氢气给药[13]。
2 、氢气的治疗作用
近年来的科学研究表明，氢气具有抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡等作用。在抗氧化方面，机体在外界刺激下会产生过量自由基，使得抗氧化能力下降，从而引起氧化还原系统失衡，产生氧化应激反应。氢气可清除氧化应激产生的羟基自由基（·OH）、过氧亚硝酸盐阴离子（ONOO-）、超氧（O2-）和过氧化氢（H2O2）等自由基，有效缓冲和抑制氧化应激，改善线粒体疾病[2,14,15,16]。另有研究表明，纳米气泡技术可增强氢水的抗氧化活性，有效去除羟自由基等具有细胞毒性的活性氧（reactive oxygen species,ROS)[17]。在抗炎作用方面，氢气可抑制促炎因子的表达，诱导炎症细胞因子如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6）、细胞间黏附分子和一些磷酸化信号分子的下调，口服氢水可预防大鼠慢性移植物肾病[18]，氢水给药处理后的大鼠可减轻炎症标志物的局部产生和炎症细胞浸润，抑制炎症信号通路的激活。在抗细胞凋亡方面，氢气可降低ASK-1和JNK激活水平降低，升高Bcl-2/Bax比值，用于治疗缺血再灌注损伤大鼠皮肤组织[19]。
3 、氢气在医疗领域的应用
3.1 、在治疗缺血再灌注损伤方面的应用
缺血再灌注损伤是组织或者器官经历一段时间缺血后，由于重新供给血液和氧气导致的继发性损伤。一般氢气治疗缺血再灌注损伤的作用机制主要包括防止氧化应激、炎症反应、凋亡作用和线粒体功能障碍等方面[20,21]，在治疗肝、肺、肠、脑、心脏等器官缺血再灌注损伤方面有着重要的作用[22,23,24]。Uto等[25]发现与对照组相比，氢溶液保存的移植肝组织内的氢气浓度显着降低，血清肝酶水平显着降低，肝损伤组织学评分明显下降。而且氢溶液使用组氧化损伤和肝细胞凋亡也低于对照组，促炎细胞因子表达趋于降低，血红素加氧酶HO-1蛋白水平显着升高。这些结果说明，氢溶液对大鼠肝移植冷缺血再灌注损伤有明显的抑制作用。但也有文献显示，在临床前器官缺血再灌注损伤模型中，氢气不能改善肾缺血再灌注损伤[26]。
3.2 、在代谢疾病方面的应用
氧化应激和炎症反应参与多种代谢性疾病的病理过程，如高血糖、高脂血症、高血压、高尿酸血症和代谢综合征等。氢气作为抗氧化剂，不仅能减轻氧化应激反应，还可以抗炎、抗凋亡、调节信号通路和改善脂代谢，具有治疗临床代谢相关疾病的潜能[27]。
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，Kajiyama等[28]对30例通过饮食和运动疗法控制的2型糖尿病患者和6例糖耐量低下患者进行了为期8周的研究，患者分别饮用氢水和普通纯水。与对照组相比，氢水组低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）和8-异前列腺素分别降低了5.7%(P<0.05）和6.6%(P<0.05），氧化LDL水平降低（P=0.0567），细胞外超氧化物歧化酶水平升高。这些结果表明，补充氢水可能对预防2型糖尿病和胰岛素抵抗有益。除此之外，氢气对高脂血症[29,30]和高血压[31,32]的治疗也有着重要的作用。
3.3、 在神经退行性疾病方面的应用
神经退行性疾病是大脑和脊髓的细胞神经元丧失功能引发的一类疾病，包括阿尔兹海默症、多发性硬化症和帕金森症等。大多数神经退行性疾病与线粒体ROS的过量产生和线粒体氧化还原稳态的改变有关，突变、毒素、慢性缺血条件可能影响线粒体氧化还原平衡并导致病理发展。在神经元细胞等非有丝分裂细胞中，由线粒体ROS过多产生或抗氧化防御功能受损引起的氧化应激导致线粒体功能障碍，而且大脑比其他器官更容易受到氧化应激的影响[33,34,35]。Tan等[36]发现氢气主要通过抗炎、抗氧化应激、抗凋亡以及调节自噬和激素信号通路等途径改善阿尔兹海默症。氢气可以改善神经元损伤，维持神经元的数量，延长其寿命，最终抑制阿尔兹海默症的病情发展。
3.4、 在癌症方面的应用
氢气对多种肿瘤都具有良好的预防和抑制作用，并且能在肿瘤治疗中增强疗效，减轻不良反应。商蕾等[37]发现氢气可以抑制细胞波形蛋白的表达，降低He La细胞的增殖速率，抑制细胞侵袭和迁徙的能力，为氢气对宫颈癌的防治提供了一定的实验基础。Wang等[38]发现氢气可以抑制A549和H1975细胞的生长、迁移和侵袭，下调A549和H1975细胞中NIB-PL、SMC3、SMC5和SMC6的表达水平，调控SMC3在有丝分裂期的表达，通过下调染色体浓缩调节因子SMC3而抑制肺癌进展，为肺癌的治疗提供了新的方法。另外，氢气还可以在不影响抗肿瘤活性的前提下减轻肿瘤药物顺铂引起小鼠的肾毒性[39]。
3.5 、在眼部疾病治疗中的应用
氢气具有抗氧化应激损伤和抗炎的治疗作用，在眼部组织疾病的治疗中也得到广泛的应用。氢气可以抑制视网膜神经元的凋亡、上调抗氧化酶的活性和神经保护因子的表达水平，从而缓解眼部疾病[40,41]。氢气在缓解视网膜缺血再灌注、治疗由于工业上使用有毒化学物质造成的角膜化学烧伤、白内障、视网膜蓝光损伤和视网膜分支静脉阻塞等方面得到良好的应用[42,43]。Igarashi等[44]对双眼核硬度相似的32例白内障患者进行超声乳化手术，其中1只眼使用氢气溶液，在对侧眼使用常规溶液。术后第1、7和21天使用非接触式高光显微镜测量角膜中心的内皮细胞密度（endothelial cell density,ECD）。结果显示，相比较于对照组，在所有时间点，氢气组的ECD降低率均显着较小。说明氢气可减少临床超声乳化中的角膜内皮损伤，减少超声乳化振荡产生的羟基自由基，缓解氧化应激，预防在超声乳化术中的角膜内皮损伤。
3.6 、在新型冠状病毒感染患者中的应用
由新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病（以下简称新冠肺炎），其主要症状为发热、干咳、乏力，少数患者还会出现鼻塞、咽痛等症状。对于一些病情比较严重的患者，还可能出现呼吸困难等症状，危及到患者的生命。
Guan等[7]提出，新冠肺炎患者呼吸困难有可能是因为患者气道阻力加剧，而吸入氢气/氧气的混合气体（氢氧混合气）可能会减少阻力与室内空气通过气道，从而达到减轻患者呼吸困难的效果。选取90例受试者，分为治疗组（66%氢氧混合气）和对照组（氧疗），结果显示，吸入氢氧混合气后，治疗组病情在治疗结束后好转率为70.5%，对照组为31.8%。在呼吸困难评分中，氢氧治疗组第2天为50.0%，对照组为23.9%，说明氢氧混合气治疗能改善胸闷和胸痛。吸入氢氧混合气后，治疗组在第2、3天咳嗽症状的改善均显着，静息氧饱和度改善更明显。以上结果说明，氢氧混合气可改善新冠肺炎患者经常出现的呼吸困难、咳嗽、胸痛和氧饱和度下降等症状，使大多数呼吸系统症状的改善持续到治疗结束。
综上，像氮气、硫化氢和一氧化氮等气体信号分子一样，氢气也是一把双刃剑，目前在氢气研究过程中主要面临的问题有(1)安全性：氢气是易燃易爆气体，在制备、储存和运输的过程中需要一套完整复杂的设备，在使用过程中需要严格控制浓度和防止泄露；(2)尽管氢气在临床试验中的某些作用已经被证实，但是需要更多大规模的临床试验来优化氢气给药剂量和应用方法。需要进一步了解氢气的代谢过程，深入研究氢气药物代谢动力学和毒理学，使其更好地应用于临床；(3)虽然对氢气治疗作用研究已经有一些成果，但是对部分疾病的生物学效应作用机制仍不是完全清楚。
氢气是一种无毒、不良反应少、可透过生物膜的医疗气体分子。但其作用机制、代谢研究等仍然不是十分清楚，需要进一步加大研究力度，使这一新型医疗气体分子在医疗卫生领域获得更大的发展。
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