摘 要： 羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）是人工合成的4-氨基喹啉类抗疟药。近年来，其调节免疫、免疫抑制、抗炎、保护血管内皮、预防血栓、降糖调脂、抗感染等多种药理作用逐渐为人所知。目前HCQ已成为治疗系统性红斑狼疮的一线用药，多个自身免疫疾病诊治指南将其列为妊娠期及哺乳期可全程使用药物。该文主要阐述了在生殖免疫领域包括妊娠合并系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、干燥综合征等自身免疫疾病，及不明原因习惯性流产和反复胚胎种植失败，应用HCQ的机制以及相关研究的进展，探讨HCQ应用于生殖免疫领域的安全性及前景。
关键词： 羟氯喹; 生殖免疫; 妊娠; 药物机制; 安全性;
Abstract： Hydroxychloroquine(HCQ) is a kind of synthetic 4-aminoquinoline antimalarial drugs. In recent years, other pharmacological effects of HCQ, such as immunomodulatory, immunosuppression, anti-inflammation, vascular endothelium protection, anti-thrombus, improving metabolic syndrome, and anti-infection, have been gradually known. At present, HCQ is a first-line drug for systemic lupus erythematosus. And in many guidelines for the treatment of autoimmune diseases, HCQ is recommended during whole pregnancy and lactation. This review mainly expounds the mechanism and research progress of HCQ in reproductive immunology, including pregnancy complicated with autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome and Sjogren's syndrome, as well as unexplained recurrent spontaneous abortion and recurrent implantation failure, and explores the safety and application prospect of HCQ in reproductive immunology.
Keyword： hydroxychloroquine(HCQ); reproductive immunology; pregnancy; drug mechanism; safety;
羟氯喹（hydroxychloroquine,HCQ）来源于抗疟药。1820年，法国科学家从金鸡纳树的树皮中提炼出生物碱辛可宁和奎宁，后者成为治疗疟疾的首选药物。1894年，英国医生Payne首次报道采用奎宁治疗盘状红斑狼疮，获得显着疗效。1943年合成抗疟药氯喹问世后，其成为了治疗风湿病的常规用药[1]。由于氯喹的不良反应大，1944年研发出了不良反应更少的4-氨基喹啉类抗疟药如HCQ,1955年该药经美国食品药品监督管理局批准正式上市。除传统抗疟作用外，HCQ调节免疫、免疫抑制、抗炎、保护血管内皮、预防血栓、降糖调脂、抗感染等多种作用逐渐被人们发现[2]。目前，HCQ已成为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）等风湿免疫病的一线治疗药物，并取得了很好的疗效。目前研究普遍认可HCQ在妊娠期及哺乳期用药的安全性，且大量研究[3,4,5,6,7,8,9]证实SLE患者妊娠期应用HCQ有助于稳定和控制病情、改善妊娠结局。由于HCQ具有抗炎、免疫调节、保护血管内皮及预防血栓的作用，其在生殖免疫领域的应用成为新的研究热点。本文主要就HCQ在妊娠合并SLE、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome,APS）、干燥综合征等自身免疫疾病，以及不明原因习惯性流产和反复种植失败中的应用机制以及相关临床研究进行综述。
1 、HCQ的作用机制
1.1 、抗炎及免疫调节
研究[10]发现HCQ可通过抑制Toll样受体（Toll-like receptors,TLR)-3、-7、-9的活化影响固有免疫应答，HCQ对TLR-9的抑制可阻止自身免疫性疾病患者自身反应性淋巴B细胞的激活，减少自身抗体的产生。HCQ作为碱性基质可有效稳定溶酶体膜并干扰溶酶体酸化，导致固有及获得性免疫中的关键因子——自噬蛋白降解受阻[11]。碱性环境亦不利于抗原肽-主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）复合物形成，从而下调CD4 T细胞活性[12]，抑制炎性细胞趋化、吞噬及抗原呈递[13]。花生四烯酸是多种炎性介质的前体，HCQ可通过抑制磷脂酶影响其产生[12]，从而起到抗炎作用。此外，HCQ剂量依赖性地抑制巨噬细胞钙离子依赖型K 通道，减轻炎症反应[14];HCQ还可抑制T细胞的钙离子信号，降低白介素-1 (interleukin-1,IL-1）、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等细胞因子水平，尤其是IL-1及IL-6，从而调节免疫，维持辅助性T细胞1 (helper T cell 1,Th1）/Th2平衡[10]。研究[15]发现HCQ可通过抑制β2糖蛋白Ⅰ与磷脂的结合从而降低血浆抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody,APA）水平，并通过干扰APS发病的2个关键机制，即内皮细胞损伤活化及TNF-α的过表达[16]，来阻碍APS的病理过程。在APS小鼠模型中还发现，HCQ可以抑制补体系统的活化，从而缓解APA导致的炎症反应[10]。
1.2、 保护血管内皮，预防血栓
20世纪70年代，HCQ被用于预防骨科术后深静脉血栓发生[17]。研究[2]显示，HCQ抗血小板功能的机制可能是通过花生四烯酸途径抑制血小板聚集，同时HCQ能改善动脉壁弹性，减少血流阻力；HCQ还可能通过激活细胞外信号调节激酶5，直接保护血管内皮[18]。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化和血栓形成的早期及主要促发因素，其特点是一氧化氮活性降低、活性氧（reactive oxygen species,ROS）生成增加[19]。而Virdis等[20]通过SLE小鼠模型证实HCQ可恢复血管内皮一氧化氮活性，抑制NADPH氧化酶诱导的血管ROS超载，从而保护血管内皮，预防血栓及心脑血管并发症。
1.3 、降糖、调节血脂作用
有meta分析[21]表明，HCQ可改善脂谱，降低糖尿病发病率，改善胰岛β细胞功能及预防心血管疾病。HCQ可能通过抑制内源性胆固醇酯水解、影响低密度脂蛋白受体及其相关基因表达、抑制TLRs等改善脂代谢[2]。HCQ可能的降糖机制包括通过抑制肝脏胰岛素降解酶基因的转录改善胰岛素抵抗、抑制肝脏糖异生、改善胰岛β细胞功能以及增加组织的胰岛素敏感性[22]。
1.4 、抗感染
HCQ以非质子化形式进入细胞，碱化酸性细胞器，通过抑制微生物铁吸收及碱化产生的直接毒性杀灭胞内真菌及细菌；HCQ还可干扰病毒脱壳及病毒蛋白的翻译后修饰过程，特别是糖基化，从而产生抗病毒作用[23]。因此，研究者认为HCQ除基础的抗疟作用外，还可用于抵抗金黄色葡萄球菌、埃希菌、分歧杆菌、真菌及HIV病毒等病原体感染[12]。
1.5、 改善紫外线皮肤损伤
研究[12]发现HCQ还可抑制紫外线对皮肤造成的损害，抗疟药可参与黑色素代谢，抑制紫外线引起的DNA变性、抗DNA抗体及DNA损伤产物胸腺嘧啶二聚体形成；低浓度的HCQ可结合黑色素，并协调其清除细胞内ROS，阻止紫外线诱导的皮肤细胞凋亡，对皮肤起到光保护作用。
2 、HCQ在生殖医学领域中的应用
2.1 、HCQ在妊娠合并SLE中的应用
HCQ用于治疗SLE多年，已成为SLE患者的基础性用药。对于妊娠合并SLE患者，应用HCQ并维持一定的血药浓度，已被证实可稳定并控制病情、改善妊娠结局[3]、减少激素用量[4]和降低心血管损害风险。美国约翰霍普金斯大学的一项队列研究[5]纳入了1 349位SLE患者，共398次妊娠，结果表明：无论通过医师总评分还是SLE疾病活动性指数评估，妊娠及产后3个月均可能导致SLE病情加重，但HCQ可减轻妊娠对SLE的影响。Koh等[6]通过对128名妊娠合并SLE患者的研究发现，妊娠期停用HCQ者，SLE复发风险增加了3.6倍；另一项纳入257例妊娠合并SLE的前瞻性研究表明，妊娠期停用HCQ可能会增加SLE活动度[7]。研究[8]表明，HCQ与SLE患者不良妊娠结局（死产、早产、胎儿宫内生长受限）的风险降低（OR=0.3,P=0.010）相关。2017年韩国学者对122例SLE患者的152次妊娠进行回顾性研究表明，接受HCQ治疗的患者子痫前期发生率较对照组下降了89%，且HCQ治疗是SLE患者子痫前期风险降低的独立因素。此外，HCQ治疗可能与早产和低体质量新生儿发病率降低有关[9]。因此，近年来诸多指南对合并SLE的妊娠及哺乳妇女应用HCQ进行推荐，且证据等级普遍较高：2015中国SLE患者围产期管理建议表明，HCQ经临床经验证实为安全药物，哺乳期可用。对于合并APA阳性、抗SSA抗体或抗SSB抗体阳性及妊娠期间出现病情活动或复发的SLE患者，均建议加用HCQ，推荐剂量200 mg,2次/d[24]。欧洲抗风湿病联盟（European Union Against Rheumatism,EULAR）早在2008年发布的SLE指南即支持HCQ可用于SLE妊娠；2019年EULAR更新的指南指出所有SLE患者若无禁忌证都推荐HCQ治疗（1b/A），推荐剂量低于5 mg/kg (3b/C），此时毒性风险非常低[25]。2020年最新发布的中国系统性红斑狼疮诊疗指南亦对HCQ进行了推荐：若无禁忌，推荐妊娠期全程服用（1B)[26]。
2.2 、HCQ在妊娠合并APS中的应用
APS是以反复动/静脉血栓形成和引发病理妊娠（如反复自然流产、胎死宫内、胎儿宫内生长受限、子痫前期等）以及循环中存在中高滴度APA为临床特征的综合征。基于APS的发病机制，产科APS的经典治疗方案是抗血小板和抗凝治疗。抗血小板治疗的代表药物是阿司匹林，抗凝治疗的代表药物是低分子肝素。但采用经典治疗方案仍有部分患者妊娠结局得不到改善。近年来，有众多学者尝试在经典方案的基础上添加HCQ治疗，取得了令人满意的疗效。研究表明：HCQ不仅可以降低血浆APA水平，阻止APS发生发展，还能解除APA对滋养层IL-6分泌及细胞迁移的抑制[27]；阻碍APA-β2GP-1复合物与磷脂双分子层结合，抑制APA破坏滋养层细胞的膜联蛋白A5[11,28]；诱导TLR-4激活，减轻APA对滋养层分化的影响[29]，从而保护APS孕妇胎盘。
来自欧洲的多中心回顾性研究[30]证实，HCQ治疗（400 mg/d）可明显降低早期流产发生风险，提高难治性产科APS患者活产率。Sciascia等[31]回顾了96名APS患者共170例妊娠资料，结果发现给予HCQ (200～400 mg/d，至少孕前6月及妊娠期全程期使用）治疗能明显提高活产率，降低APA相关的妊娠并发症及其他不良妊娠结局的发生风险，特别是孕周超过10周的胎儿停止发育、流产以及胎盘介导的并发症（如先兆子痫、胎盘早剥和宫内生长受限等）。此外，研究[31]还发现，HCQ治疗组相较于对照组新生儿出生体质量更高，妊娠时间更长，阴道分娩率更高。一项正在进行中的包括16个国家53个中心参与的国际试验，研究HCQ在原发性APS的产科和血栓事件二级预防中的作用[32]。尚有2项前瞻性试验即将进行，一项是欧洲随机对照多中心试验HYPATIA，这项研究将评估HCQ应用于APA阳性孕妇的疗效[33]；另一项是法国Ⅱ期多中心随机试验HYDROSAPL，拟评估HCQ用于预防原发性APS患者发生妊娠不良事件的效果[34]。
2019年荷兰的APS共识也认为妊娠及哺乳期应用200～400 mg/d剂量的HCQ是安全的，对于继发于SLE的APS,HCQ因其预防血栓作用而被推荐；对于原发APS，应用HCQ亦可受益，特别是难治性APS[35]。EULAR2019年更新的APS指南认为，对于产科APS患者，若联合使用低剂量阿司匹林和预防剂量的低分子肝素治疗时仍发生妊娠并发症，可在妊娠早期（4/D）添加HCQ或小剂量泼尼松龙[36]。
2.3 、HCQ在妊娠合并其他自身免疫性疾病中的应用
HCQ因其强大的抗炎及免疫调节作用，已被最新的EULAR干燥综合征诊治指南列为一线用药[37]。有报道称HCQ可有效控制干燥综合征的临床症状，且孕期使用安全[38]。一项多国联合的回顾性研究表明：抗SSA抗体阳性母体使用HCQ能降低后代再发先天性心脏传导阻滞的风险；调整了相关因素的影响后，HCQ治疗仍与新生儿狼疮心脏病风险降低显着相关[39]。目前有一项正在进行的前瞻性研究[40](PATCH研究，NCT 01379573）试图证明HCQ预防先天性心脏传导阻滞的效果。此外，还有一项针对未分化结缔组织病合并复发性流产患者应用HCQ治疗的前瞻性、随机、开放性、对照研究[41](NCT03671174）正在进行中。这些研究有望为HCQ应用于妊娠合并自身免疫病的疗效及安全性提供更高级别的证据。
2.4 、HCQ在不明原因复发性流产中的应用
研究认为不明原因复发性流产的发病机制与妊娠免疫耐受失衡有关。妊娠过程中，胚胎相对于母体是同种异体移植物。正常妊娠的建立与维持需要多种炎症及免疫细胞和细胞因子相互协调，形成适宜的免疫微环境以避免胚胎遭受母体免疫系统攻击，涉及蜕膜界面多种免疫活性细胞如自然杀伤细胞（nature kill cell,NK）、T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制性细胞等之间的交互对话以及免疫活性细胞和滋养细胞之间的相互作用。大量的研究[42]证据表明母胎界面免疫调节机制的破坏是自然流产的发病机制之一，如NK细胞缺陷、调节性T细胞数量及功能的异常等。近年来，研究发现HCQ可通过抑制蜕膜TLR-9过表达[43]、减少多肽MHC-Ⅱ型蛋白复合物的形成以避免母体识别滋养细胞，协助母胎耐受形成。HCQ还可通过降低IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α及IFN-γ等Th1类细胞因子水平，协助Th2系统占优势的正常妊娠免疫环境形成。
已有的HCQ应用于复发性流产的研究多针对合并自身免疫性疾病的患者，但HCQ的多种药理作用提示其在不明原因复发性流产防治中的巨大潜力。迄今为止，尚未见有HCQ应用于不明原因复发性流产的研究报道。目前有2个关于HCQ的3期多中心双盲随机临床试验正在进行中：一项是法国的临床试验（NCT 03165136），研究HCQ在复发性流产患者（无论其是否为血栓前状态）中的治疗效果[44]；一项是丹麦的临床试验[45](NCT03305263），研究HCQ针对APA阴性的复发性流产患者的疗效。
辅助生殖技术中的反复种植失败（recurrent implantation failure,RIF）已成为生殖领域研究的新热点。HCQ因其免疫调节、抗炎等药理作用，被认为在纠正RIF免疫紊乱，提高辅助生殖着床率方面有较大潜能[46]。但目前已有的HCQ用于RIF的报道极少。
3 、HCQ的孕期安全性
3.1、 HCQ的不良反应
HCQ的不良反应发生率较低，其最为显着的不良反应为眼毒性，包括角膜病变、晶状体混浊及视网膜损害等[47]。一项纳入了1 207例HCQ用药者的大规模回顾性研究[48]的结果显示，HCQ视网膜病变的总体发病率为0.08%，且HCQ视网膜病变与HCQ日剂量、累积量、用药疗程、患者年龄及既往病史相关。HCQ引起的视网膜病变早期停药可逆，但不易发现；发展至晚期则无有效治疗手段[49]，因此，虽然HCQ的眼毒性发生率较低，仍应予充分重视。HCQ的其他不良反应包括耳毒性、胃肠道反应、心脏病变、皮肤损害及过敏反应等，发生率低且多为轻中度不良反应[47]，偶有严重不良反应报道，包括不可逆性感音性神经性耳聋[50]及HCQ相关致死性心肌病[51]等。
3.2 、HCQ的孕期安全性
HCQ可以穿过胎盘屏障，在脐血和母血中的浓度相似[10]，因此，妊娠期及哺乳期应用HCQ的母胎及新生儿安全性一直是被关注的焦点。一项临床研究[52]对比了90名接受HCQ治疗的妊娠合并结缔组织病患者和53名对照组的资料，并对新生儿进行了26个月的随访，结果显示HCQ对妊娠结局、新生儿畸形率、新生儿心脏病、产后随访过程婴儿的听觉视觉及生长发育均无显着影响。Kirk等纳入5项研究的meta分析[53]表明，风湿疾病合并妊娠患者孕期使用HCQ不会增加胎儿发生先天性缺陷、流产、死胎和早产等风险或降低活产率。1篇纳入12项研究共588例母体孕期接受氯喹或HCQ治疗子代的meta分析[54]，同样证明妊娠期使用抗疟药物不会对胎儿造成眼部毒性。Sciascia等[31]的研究认为妊娠期使用HCQ不增加胎儿先天性畸形、视网膜病变或耳毒性风险，且暴露时间小于12个月时，HCQ副作用的风险极低。
3.3 、HCQ的哺乳期安全性
有研究[52]测定了2例长期使用HCQ治疗的孕妇产后1周时乳汁中HCQ的浓度，并与血液HCQ浓度相比较，发现婴儿从乳汁中获得的HCQ远低于其常规药量。一项前瞻性研究[55]纳入了40例患风湿疾病且孕期及哺乳期长期服用HCQ女性的子代，其中13例母乳喂养，结果未发现明显的先天畸形及新生儿感染，同时所有婴儿视觉功能和神经发育结果均正常。
基于目前的研究，英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员协会2016年发布的孕期和哺乳期用药指南，将HCQ列为计划妊娠的风湿疾病女性首选药物，推荐孕期可继续使用（证据等级A），可哺乳（证据等级A)[56]。EULAR 2016年发布的妊娠及哺乳期抗风湿药物使用指南与其意见一致，且认为HCQ治疗不会增加风湿病孕妇流产率和胎儿先天畸形率（证据等级 /2a)[57]。2019年新版EULAR指南建议无其余视网膜损伤风险的患者使用HCQ满5年后开始逐年行眼科筛查（2b/B)[25]。目前，美国食品药品监督管理局妊娠药物风险分类将HCQ列为C类，而欧洲药品管理局已许可HCQ治疗APS。
4 、总结与展望
HCQ已被临床应用于多种疾病的治疗，尤其是风湿免疫性疾病。HCQ虽有眼毒性、耳毒性、心脏损害、胃肠道反应、过敏等不良反应，但发生率较低，因此相对安全[47]。目前，HCQ在生殖医学领域中主要应用于妊娠合并自身免疫疾病的孕妇，尤其是妊娠合并SLE、APS、SS等。HCQ稳定病情、改善妊娠结局和降低妊娠并发症的疗效已得到公认，且不增加胎儿先天性畸形、眼毒性、耳毒性等风险[31,52,53,54,55]。多个指南推荐HCQ在妊娠及哺乳期可全程使用，对母胎均为安全药物，且证据等级较高[24,25,26,56,57]。
HCQ在复发性流产防治等新用途上显示出了应用前景。根据目前对HCQ作用机制以及妊娠免疫耐受失衡机制的研究结果，HCQ有可能成为目前尚缺乏有效治疗手段的不明原因复发性流产患者的用药新选择。
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