摘 要： 目的从文献计量学角度分析替格瑞洛临床应用的进展。方法检索Pub Med、Web of Science、中国知网、万方数据库;纳入与替格瑞洛临床作用相关的各类型临床研究、病例报道以及Meta分析和系统评价;用Endnote软件对纳入文献的时间、国家、文献类型、期刊等进行分析。结果共纳入文献811篇, 其中英文232篇, 中文579篇。第1篇发表于2009年, 随后发表篇数逐年呈上升趋势。文献类型以随机对照临床研究 (RCT) 居多 (526篇, 64.8%) 。与其他抗血小板药相比, 多数研究证明替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征 (ACS) 的临床疗效更佳, 能降低主要心血管不良事件 (MACE) 发生率, 且不增加严重出血风险;但仍有部分研究显示替格瑞洛在疗效和药物不良反应方面并无确定的优势。结论与氯吡格雷和普拉格雷相比, 替格瑞洛对血小板活性的抑制作用更加显着, 但在合并用药的同时, 除常见出血、呼吸困难等药物不良反应, 应注意监测肾功能下降及全身炎症反应综合征 (SIRS) 等问题出现。
关键词： 替格瑞洛; 临床应用; 安全性; 有效性;
Abstract： ObjectiveAnalyze the clinical application of ticagrelor from the perspective of bibliometrics.MethodsSearch PubMed, Web of Science, China Knowledge Network, Wanfang database;include various types of clinical studies, case reports, and Meta-analysis and systematic reviews related to the clinical use of ticagrelor.Use Endnote software to analyze the time, country, document type, journal, etc.Result A total of 811 articles were included, including 232 in English and 579 in Chinese.The first article was published in 2009, and the number of subsequent publications is on the rise by years.The literature type was mostly randomized controlled clinical study (RCT) (526 articles, 64.8%) .Compared with other antiplatelet drugs, ticagrelor is more effective in the treatment of acute coronary syndrome (ACS) and reduces the incidence of major cardiovascular adverse events (MACE) without increasing severe bleeding, but it has been discovered through research that not all studies have demonstrated that ticagrelor has certain advantages in terms of efficacy and adverse drug reactions.Conclusion Compared with prasugrel and prasugrel, ticagrelor inhibited platelet activity more significantly.But in combination with common drugs, in addition to common bleeding, dyspnea and other adverse drug reactions, attention should be paid to monitoring renal function decline and systemic inflammatory response syndrome (SIRS) .
Keyword： ticagrelor; clinical application; safety; effectiveness;
我国2018《冠心病合理用药指南》推荐替格瑞洛为非心源性血栓抗栓治疗的ⅠA类用药, 单次负荷剂量180 mg, 维持剂量90 mg (每天2次) 。替格瑞洛是一种全新结构可逆性腺苷二磷酸 (ADP) P2Y12受体抑制剂, 本身为活性成分, 在早期血小板抑制作用更显着、起效速度更快;同时不会导致血小板的不可逆破坏, 随着体内药物的消除, 血小板活性可逐步恢复正常, 出血风险小[1]。本研究对替格瑞洛临床应用的相关文献进行分析, 以期为其临床合理应用提供数据支持。
一、资料与方法
1、资料来源和检索策略
英文数据库:PubMed、Web of Science (SCI) 数据库。中文数据库:中国知网、万方数据库。英文数据库以“ticagrelor”为关键词, 中文数据库以“替格瑞洛”为关键词进行全文检索。时间为各数据库建立至2018年6月。
入选标准与替格瑞洛临床作用相关的各类型临床研究、病例报道以及Meta分析和系统评价。
排除标准体外研究、动物研究、综述、重复文献、科普报道和会议等文章。
2、研究内容
对发表文献的年份、国家、第一作者、发表期刊、文献类型、主要研究内容等进行统计分析。
3、统计学处理
用Endnote软件分类整理检出文献, 结合人工检查和纠错, 去除重复文献并排除无关文献。用Excel建立评价数据库, 录入信息并进行统计。
二、结果
1、基本情况
检索情况共检出文献3133篇, 其中PubMed1156篇, SCI 544篇, 中国知网1052篇, 万方数据库381篇。去除重复及不符合标准的文献后, 共纳入文献811篇。替格瑞洛于2011在美国上市, 第1篇英文文献发表于2009年, 2009年至2013年中临床研究趋于平稳。随后关于替格瑞洛的临床研究逐年增多, 2016年最高达到248篇。
文献类型发文量最多的文献类型是随机对照研究 (526篇, 占64.8%) , 其次为非随机研究 (111篇, 13.7%) 、回顾性研究 (61篇, 7.5%) 、观察性研究 (51篇, 6.3%) 、Meta分析 (32篇, 3.9%) 、病例研究 (25篇, 3.1%) 。
发表国家分析文献发表数量由多到少的国家依次如下:中国 (609篇, 75.1%) 、美国 (73篇, 9.0%) 、瑞典 (19篇, 2.3%) 、法国 (16篇, 2.0%) 、意大利 (13篇, 1.6%) 。
作者及研究机构发表发文量第一的作者为Alexopoulos D (8篇) , 所属机构为希腊Patras University Hospital。其次为Teng R, 发文量6篇, 所属机构为美国Astra Zeneca LP;发文量第三的作者为Storey R F, 发文量5篇, 所属机构为英国University of Sheffield。
发表期刊文献发表数量由多到少的期刊依次为中国实用医药 (16篇, 2.0%) , 中国循证心血管医学杂志 (15篇, 1.8%) , 中国介入心脏病学杂志 (15篇, 1.8%) , Am Heart J (13篇, 1.6%) , Circulation J (12篇, 1.5%) , 中西医结合心血管病电子杂志 (12篇, 1.5%) 。
2、替格瑞洛临床疗效
2.1、替格瑞洛 (联合或不联合阿司匹林) vs氯吡格雷
一项2014年替格瑞洛vs氯吡格雷治疗急性冠状动脉综合征 (ACS) 效果的Meta分析[2]纳入6篇RCT, 结果显示:替格瑞洛组与氯吡格雷组之间的主要心血管不良事件 (MACE) 发生率 (OR=0.67, 95%CI:0.40～1.11, P>0.05) 、心肌梗死发生率 (OR=0.92, 95%CI:0.81～1.04, P>0.05) 、卒中发生率 (OR=1.15, 95%CI:0.89～1.49, P>0.05) 差异均无统计学意义, 在MACE、心肌梗死、卒中方面与氯吡格雷相似。而另一项2017年Meta分析纳入9篇RCT却发现[3], 替格瑞洛口服抗血小板治疗方案可使ACS患者的全因死亡率 (OR=0.88, 95%CI:0.81～0.95) 、心血管死亡率 (OR=0.83, 95%CI:0.70～0.99) 、MACE发生率 (OR=0.85, 95%CI:0.86～0.93) 都显着降低。与氯吡格雷[4]相比, 替格瑞洛可明显降低MACE发生率 (RR=0.86, 95%CI:0.79～0.94, P<0.01) 、心血管死亡率 (RR=0.77, 95%CI:0.68～0.88, P<0.01) 、全因死亡率 (RR=0.81, 95%CI:0.71～0.91, P<0.01) 。提示替格瑞洛具有替代氯吡格雷的潜力, 特别是对于不能耐受氯吡格雷或对氯吡格雷抵抗的患者。一项观察性研究[5]纳入539例患者PCI术后给予氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛中任一进行治疗, 发现用替格瑞洛的患者约99.15%药物敏感, 而氯吡格雷和普拉格雷的敏感率只有72.15%和94.23%, 三者之间差异均有统计学意义 (均P<0.001) 。
对于糖尿病 (DM) 患者, 氯吡格雷的敏感性降低且具有高的血小板反应性 (PR) , 其中在稳定型冠状动脉疾病 (CAD) 的糖尿病患者中, 糖尿病组使用替格瑞洛治疗的平均PR为34.5 PRU, 氯吡格雷为219.3PRU (P<0.001) , 非糖尿病组使用替格瑞洛为33.7PRU, 而氯吡格雷为181.0 PRU (P<0.001) [6], 发现替格瑞洛组的平均血小板反应性下降, 与氯吡格雷相比, 替格瑞洛组的血小板抑制速度更快、抑制程度更高, 且与糖尿病状态无关。替格瑞洛抗血栓和抗炎作用优于氯吡格雷, 临床治疗安全性较高。
2.2、替格瑞洛 (联合或不联合阿司匹林) vs普拉格雷
对于PCI术后接受替格瑞洛治疗的患者, Meta分析[7]发现, 普拉格雷与替格瑞洛相比, 血栓形成风险显着降低。而另一项Meta分析研究发现与普拉格雷相比, 替格瑞洛治疗后冠状动脉疾病患者的血小板反应性[8]显着降低, 且两者均优于氯吡格雷标准剂量组或高剂量组。一项观察性研究中[9]替格瑞洛联合阿司匹林作为ACS并接受PCI术后患者的DAPT方案, 与氯吡格雷或普拉格雷组相比, 其平均血小板抑制率明显增加, 敏感性更高, 耐药性最低。但另有一项针对PCI治疗后ST段抬高性心肌梗死患者用替格瑞洛和普拉格雷治疗观察性研究[10]发现二者均表现出抗血小板作用初始延迟, ST段抬高心肌梗死的最初24 h内, 替格瑞洛在降低血小板反应性方面并没有优于普拉格雷。同时有研究指出, 与替格瑞洛相比, 普拉格雷作用于网状血小板对血小板反应性的影响更大, 替格瑞洛是否对高血小板周转率患者的临床结果有益, 值得进一步研究。
一项前瞻性、单中心、单盲、交叉研究[11], 接受PCI治疗的ACS糖尿病的患者均接受氯吡格雷预处理, 测定评估PR, 替格瑞洛的血小板抑制率明显高于普拉格雷, 两种抗血小板药都能有效治疗高PR。患有冠心病的糖尿病患者中, 替格瑞洛治疗急性和慢性冠心病与普拉格雷相比, 对ADP诱导的PR发挥相似或更大的抑制作用[12]。并且在一项观察性研究中发现[13], 有777例ACS的患者进行冠状动脉介入术后治疗的方法是普拉格雷10 mg (n=315) 或替格瑞洛90 mg (n=462) , 替格瑞洛组PR普遍低于普拉格雷, 与糖尿病状态或胰岛素治疗无关。
2.3、替格瑞洛联合阿司匹林vs阿司匹林
对于ACS患者[14], 有一项随机、双盲、对照试验, 纳入40岁及以上患有非心源性栓塞的33个国家中674家医院的高危短暂性脑缺血发作的患者, 接受替格瑞洛与阿司匹林的治疗, 替格瑞洛组1542例同侧狭窄患者中有103例 (6.7%) 和阿司匹林组1539例同侧狭窄患者中有147例 (9.6%) 发生卒中、心肌梗死或90 d内死亡 (OR:0.68, 95%CI:0.53～0.88, P=0.003) , 在10118例无同侧狭窄的患者中, 替格瑞洛组5047例患者中有339例 (6.7%) 和阿司匹林组5071例中有350例 (6.9%) (HR:0.97, 95%CI:0.84～1.13, P>0.05) 在90 d内发生卒中、心肌梗死或死亡, 替格瑞洛与阿司匹林组在同侧狭窄患者中重大或轻微出血事件比例差异无统计学意义。替格瑞洛在早期心肌梗死和外周动脉疾病 (PAD) 中[15], 研究显示PAD患者总数为1143例, 安慰剂组中, PAD组 (n=404) 3年MACE的发生率高于非PAD组 (19.3%∶8.4%, P<0.001) , 安慰剂组的PAD患者急性肢体缺血的发生率较高 (1%∶0.1%) , 外周血运重建 (9.15%∶0.46%) , 但无论是否有PAD替格瑞洛组联合低剂量阿司匹林MACE发生率都较低, PAD患者的绝对风险降低4.1%, 替格瑞洛降低了主要不良肢体结局的风险。
对于既往心肌梗死的糖尿病患者中, 从一项大规模的观察性研究中发现[16], 替格瑞洛治疗组心血管死亡率降低为22%, 冠心病死亡率为34%, 与非糖尿病患者相近, 阿司匹林联合替格瑞洛可降低复发性缺血事件的风险。
2.4、替格瑞洛联合他汀类药物
替格瑞洛可影响他汀类药物的药代动力学。PLATO试验中[17], ACS患者使用他汀类药物治疗时, 加用替格瑞洛明显降低全因死亡率 (30 d和研究结束时) 、血管死亡率 (30 d和研究结束时) 、MACE发生率。其中替格瑞洛对辛伐他汀的影响最为明显, 两药同时使用时避免辛伐他汀剂量大于40 mg[18]。替格瑞洛联合阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛疗效确切, 可降低心绞痛发作频率, 缩短发作持续时间, 且安全性良好。
3、替格瑞洛安全性
3.1、出血风险
通过Meta分析得出[8]替格瑞洛对主要出血发生率 (RR=1.04, 95%CI:0.96～1.13, P>0.05) 和心动过缓发生率 (RR=1.12, 95%CI:0.98～1.28, P>0.05) 无明显影响, 但增加了次要出血发生率 (RR=1.28, 95%CI:1.04～1.58, P<0.05) 。相比高剂量氯吡格雷[19], 显着降低了主要或轻微出血的风险, 其他任何出血结果差异均无统计学意义, 普拉格雷、氯吡格雷和替格瑞洛之间非手术相关大出血的风险差异无统计学意义。替格瑞洛较氯吡格雷在患者术后应用时抗血小板聚集作用起效更快更强且两者的安全性相当。
PLATO是一项随机、双盲、国际多中心临床试验[20], 共有来自43个国家的18624例患者, 在急性ST段抬高和非ST段抬高ACS患者使用替格瑞洛或氯吡格雷联合阿司匹林30 d后, 主要出血发生率相近 (11.6 vs 11.2%;P>0.05) , 冠状动脉内溶栓大出血发生率也相近 (7.9%vs 7.7%, P>0.05) 。但替格瑞洛组非冠状动脉旁路移植术主要出血 (4.5 vs 3.8%, P<0.05) 及非手术相关大出血 (3.1%vs 2.3%, P=0.05) 的发生率高于氯吡格雷。致命性出血在PLATO研究中少见, 且各组之间差异无统计学意义 (0.3%vs 0.3%, P>0.05) , 替格瑞洛组与氯吡格雷组致死性出血分别发生20例和23例, 但替格瑞洛颅内出血率更高 (P<0.05) , 氯吡格雷 (P>0.05) 胃肠道出血发生率较高。
3.2、呼吸困难
PLATO试验显示, 与氯吡格雷相比, 替格瑞洛降低ACS患者心血管事件的风险, 但与呼吸困难的发生率增加有关。将18624例ACS患者随机分配到替格瑞洛或氯吡格雷治疗组[21], 替格瑞洛与氯吡格雷治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者的主要终点事件发生率分别为14.8%和20.6% (HR=0.72, 95%CI:0.54～0.97) , 呼吸困难更频繁地发生于替格瑞洛组 (26.1%∶16.3%, HR=1.71, 95%CI:1.28～2:30) , 与非COPD患者相比, 呼吸困难风险没有差异性增加 (HR=1.85) 。然而国外有临床试验指出[22], 在患者接受替格瑞洛90 mg·d-1和氯吡格雷75 mg·d-1治疗30～40 d后进行肺容量测试, 停止研究药物之前10 d和约30 d时复测, 发现用药期间及结束时都没有任何参数表明2组的肺功能有变化, 与氯吡格雷相比, ACS患者中没有观察到替格瑞洛对肺功能有影响。
3.3、横纹肌溶解
MROTZEK等[23]报道1例72岁患者, 伴有横纹肌溶解症状, 包括肌肉痉挛和双腿疼痛以及肌酐激酶显着升高, 并长期服用辛伐他汀及替格瑞洛, 停用此两种药物后症状快速缓解并且解肌酸酐激酶恢复正常, 因此替格瑞洛与低剂量辛伐他汀联合应用即使肾功能正常的患者也存在横纹肌溶解的风险。所以在开始使之前和之后1个月须检查肾功能, 并仔细筛查可能与其他药物的相互作用。
3.4、其他罕见药物不良反应
2017年首次报道替格瑞洛可引起全身炎症反应[24]。1例84岁的患者在植入两种药物洗脱支架后使用替格瑞洛后出现全身炎症反应综合征 (SIRS) , 在排除其他原因后, 替格瑞洛被认为可能是SIRS的致病因子, 由于药物的广泛使用, 临床医师在用药过程中若出现SIRS应考虑此药物不良反应的可能。
三、讨论
根据中国心血管病报告2017所知, 我国患心血管病人数呈上升趋势达到了2.9亿, 且死亡占居民疾病死亡构成40%以上, 居首位, 高于肿瘤及其他疾病, 中国心血管病负担日渐加重, 已成为重大的公共问题之一, 研发治疗手段及相关药物迫在眉睫。双联抗血小板治疗是ACS患者的标准治疗方法, 根据欧洲心脏协会和欧洲心胸外科协会 (ECS/EACTS) 发布的建议, 接受心肌血运重建的患者推荐使用替格瑞洛或普拉格雷联合阿司匹林作为双抗血小板预防血栓形成的一部分。我国指南也推荐替格瑞洛为非心源性血栓抗栓治疗的ⅠA类用药。本研究分析表明, 多数研究证明替格瑞洛在ACS糖尿病患者中抗血栓和抗炎作用优于氯吡格雷, 临床治疗安全性较高。替格瑞洛可最大的减少出血频率, 较氯吡格雷在ACS患者PCI术后应用的抗血小板聚集作用起效更快更强, 但两者的安全性相当。对于ACS患者, 替格瑞洛是一种很有前景的治疗选择, 快速起效且很少产生耐药性, 相较氯吡格雷等老一代抗血小板药具有一定的优越性。临床医师需结合临床实际和患者个体差异实施具体抗栓策略, 合理选用替格瑞洛、氯吡格雷等抗栓药, 同时应密切关注罕见药物不良反应的发生。
参考文献：
[1] WALLENTIN L, BECKER R C, BUDAJ A, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].NEngl J Med, 2009, 361 (11) :1045-1057.
[2]刘小熊, 夏豪, 张琰, 等.替格瑞洛与氯吡格雷治疗急性冠脉综合征疗效比较的Meta分析[J].中国循证心血管医学杂志, 2014, 6 (4) :396-399.
[3] SHAH R, RASHID A, HWANG I, et al.Meta-analysis of the relative efficacy and safety of oral P2Y12 inhibitors in patients with acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol, 2017, 119 (11) :1723.
[4]董淑杰, 刘啸, 宋再伟, 等.替格瑞洛用于急性冠脉综合征的卫生技术评估[J].药物流行病学杂志, 2017, 26 (7) :441-446.
[5] DALAL J J, DIGRAJKAR A, GANDHI A.Oral antiplatelet therapy and platelet inhibition:An experience from a tertiary care center[J].Indian Heart J, 2016, 68 (5) :624-631.
[6]CLAVIJO L C, MAYA J, CARLSON G, et al.Platelet inhibition with ticagrelor versus clopidogrel in Hispanic patients with stable coronary artery disease with or without diabetes mellitus[J].Cardiovasc Revasc Med, 2015, 16 (8) :450-454.
[7] STEINER S, MOERTL D, CHEN L, et al.Network meta-analysis of prasugrel ticagrelor high-and standard-dose clopidogrel in patients scheduled for percutaneous coronary interventions[J].Thromb Haemost, 2012, 108 (2) :318-327.
[8]LHERMUSIER T, LIPINSKI M J, TANTRY U S, et al.Meta-analysis of direct and indirect comparison of ticagrelor and prasugrel effects on platelet reactivity[J].Am J Cardiol, 2015, 115 (6) :716-723.
[9]DALAL J J, DIGRAJKAR A, GANDHI A.Oral antiplatelet therapy and platelet inhibition:An experience from a tertiary care center[J].Indian Heart J, 2016, 68 (5) :624-631.
[10]ALEXOPOULOS D, XANTHOPOULOU I, GKIZAS V, et al.Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction[J].Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5 (6) :797-804.
[11]ALEXOPOULOS D, XANTHOPOULOU I, MAVRONASIOU E, et al.Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with diabetes[J].Diabetes Care, 2013, 36 (8) :2211-2216.
[12] FRANCHI F, ROLLINI F, AGGARWAL N, et al.A pharmacodynamic comparison of prasugrel versus ticagrelor in patients with type2 diabetes mellitus and coronary artery disease:The OPTIMUS (Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus) -4 study[J].Circulation, 2016, 67 (13) :780-792.
[13] ALEXOPOULOS D, VOGIATZI C, STAVROU K, et al.Diabetes mellitus and platelet reactivity in patients under prasugrel or ticagrelor treatment:an observational study[J/OL].Cardiovasc Diabetol, 2015, 14 (1) :68.2015-05-30[2018-02-22].https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-015-0232-1.
[14] AMARENCO P, ALBERS G W, DENISON H, et al.Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin:a subgroup analysis of SOCRATES, a randomised, double-blind, controlled trial[J].Lancet Neurol, 2017, 16 (4) :301-310.
[15] BONACA M P, BHATT D L, STOREY R F, et al.Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease[J].J Am Coll Cardiol, 2016, 67 (23) :2719-2728.
[16] BHATT D L, BONACA M P, BANSILAL S, et al.Reduction in ischemic events with ticagrelor in diabetic patients with prior myocardial infarction in PEGASUS-TIMI 54[J].J Am Coll Cardiol, 2016, 67 (23) :2732-2740.
[17] DINICOLANTONIO J J, SEREBRUANY V L.Exploring the ticagrelor-statin interplay in the PLATO trial[J].Cardiology, 2013, 124 (2) :105-107.
[18]TENG R, MITCHELL P D, BUTLER K A.Pharmacokinetic interaction studies of co-administration of ticagrelor and atorvastatin or simvastatin in healthy volunteers[J].Eur J Clin Pharmacol, 2013, 69 (3) :477-487.
[19] STEINER S, MOERTL D, CHEN L, et al.Network meta-analysis of prasugrel ticagrelor high-and standard-dose clopidogrel in patients scheduled for percutaneous coronary interventions[J].Thromb Haemost, 2012, 108 (2) :318327.
[20] BECKER R C, BASSAND J P, BUDAJ A, et al.Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the Platelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial[J].Eur Heart J, 2011, 32 (23) :2933-2944.
[21] ANDELL P, JAMES S K, CANNON C P, et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease:An analysis from the platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) Trial[J/OL].J Am Heart Assoc, 2015, 4 (10) :e002490.2015-10-09[2018-02-22].https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4845124/
[22]STOREY R F, BECKER R C, HARRINGTON R A, et al.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel (from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes[PLATO]pulmonary function substudy) [J].Am J Cardiol, 2011, 108 (11) :1542-1546.
[23] MROTZEK S M, RASSAF T, TOTZECK M.Ticagrelor leads to statin-induced rhabdomyolysis:A case report[J].Am J Case Rep, 2017, 18 (7) :1238-1241.
[24] KRISAI P, HASCHKE M, BUSER P T, et al.Ticagrelor induced systemic inflammatory response syndrome[J].BMC Cardiovasc Disord, 2017, 17 (1) :14.