摘 要： 非甾体类抗炎药(NSAIDs)为抗炎、解热镇痛、抑制血小板聚集的有效药物,被广泛应用于临床。但其不良反应众多,应用不恰当则弊大于利,严重危害患者生命健康。其最主要的不良反应为胃肠道(GI)损伤。近年来,学者们就NSAIDs对胃黏膜损伤的研究较多,而在一定程度上忽略了其对肠道黏膜损伤的影响,本文就NSAIDs对肠道黏膜损伤的发生机制、临床表现、检查异常及防治等进行综述。
关键词： 非甾体类抗炎药; 肠道黏膜; 发生机制;
Abstract： Non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) are effective against inflammation, antipyretic analgesia and platelet aggregation, and are widely used in clinical practice. But at the same time, its side effects are numerous. Inappropriate application may do more harm than good, and seriously endanger patients' health. Its main side effect is gastrointestinal damage. In recent years, scholars have studied more about effect of NSAIDs on gastric mucosal injury, but to some extent, they have neglected the effect on the intestinal mucosal injury. This article reviewed the injury mechanism, clinical manifestations, abnormalities of examination and prevention of intestinal mucosal injury by NSAIDs.
Keyword： non-steroidal anti-inflammatory drug; intestinal mucosa; mechanism of occurrence;
非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）是指一类不含糖皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物，广泛应用于骨关节病、风湿免疫系统疾病、心脑血管疾病及疼痛性疾病中，然而其胃肠道不良反应也逐渐显露。近年来，众多研究表明NSAIDs不仅可以引起胃黏膜损伤，还可以引起肠道黏膜损伤。本文就NSAIDs引起的肠道黏膜损伤研究进展综述如下。
1、 NSAIDs分类
NSAIDs通过抑制环氧化酶（COX）来影响肠道黏膜。COX有两种异构体：结构型COX-1和诱生型COX-2。根据NSAIDs对COX选择性抑制的不同，可分为以下四类：(1)非选择性COX抑制剂，如萘普生、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等；(2)选择性COX-1抑制剂，如莫芬唑酸、低剂量阿司匹林（≤100 mg）等；(3)选择性COX-2抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁酮等；(4)特异性COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地考昔、艾托考昔等[1]。
2、 NSAIDs相关性肠道损伤的高危因素
应用NSAIDs不良反应较多，所以在应用前应评估患者的消化道风险。NSAIDs相关性肠道损伤的高危因素主要有以下几种：
(1)年龄>65岁：老年人肠道保护机制减弱，使用NSAIDs易引起肠道损伤。随着年龄的增加，危险性逐渐增大，可能与前列腺素合成下降，黏膜血流减少有关。肝脏是药物生物转化的基本部位，老年人肝脏的酶活性降低，对NSAIDs的清除率降低，增加了对肠道损害的易感性。
(2)高剂量NSAIDs治疗：高剂量NSAIDs治疗（一般指处方推荐的最大剂量）会增加肠道相关风险。
(3)既往溃疡病史，但无复合型溃疡及出血病史等并发症。
(4)目前服用阿司匹林（包括低剂量）、糖皮质激素或抗凝药物：联合应用NSAIDs、糖皮质激素、抗凝药物等人群，消化道出血风险明显高于常人[2]。
(5)合并有消化性溃疡病史：既往有复合型溃疡病史，尤其是近期有溃疡史。
其中低危无以上危险因素，中危为包含(1)～(4)中1项或2项，高危为(5)或者大于2项以上危险因素[3]。
3、 NSAIDs引起肠黏膜损伤的临床表现
NSAIDs在肠道中引起广泛的病变，包括肠道通透性增加、肠道炎症、失血和贫血、吸收不良、蛋白质丢失、黏膜溃疡等[4]（见表1）。长期服用时，NSAIDs可诱发持续轻度失血相关的肠道疾病，导致贫血或缺铁。NSAIDs还可引起复杂的结肠憩室病。近年来，结肠憩室出血和血管发育不良出血的发病率在不断增加[5]。
表1 主要NSAIDs相关的下消化道不良反应的发生率[4]
3.1、 NSAIDs相关性大肠病变
NSAIDs引起大肠损伤的肉眼表现是非特异性的，诊断和其他药物性肠炎一样，在确认NSAIDs用药史的基础上，排除一般细菌感染和NSAIDs停药后病变能很快愈合是诊断的必要条件。NSAIDs引起的大肠损伤在内镜下大致分为溃疡型和肠炎型。其中溃疡型多有数个月以上NSAIDs用药史，多因便血来诊。溃疡可发生于全大肠，多合并有胃窦多发溃疡，常见于回盲部、升结肠、横结肠、乙状结肠，溃疡界线清晰，没有水肿，溃疡底部及边缘没有增生，溃疡形态各异，但以类圆形多见。长期的慢性炎性反应可出现膜样狭窄，合并膜样狭窄的病例多有数年以上NSAIDs的使用史，且多有梗阻相关症状。肠炎型是NSAIDs服用开始后数周内出现腹泻、发热为主要症状的急性疾病，结肠镜下表现为非特异性的黏膜充血、水肿、黏膜下出血点、阿弗他溃疡。溃疡型和肠炎型都会在NSAIDs停药后短期内得到治愈，但合并膜性溃疡病例多需进行内镜下扩张治疗。
3.2、 NSAIDs相关性小肠病变
NSAIDs相关性小肠病变的肉眼表现亦无特异性，因此诊断时和NSAIDs相关性大肠病变一样，需要在确认NSAIDs用药史的基础上，排除细菌学感染诊断，停药后病变能得到早期治愈。其内镜表现为微小的黏膜破损、小溃疡、轮状溃疡和膜样狭窄。根据双气囊小肠镜（DBE）等检查的结果来看，溃疡可发生在小肠的任何位置，但小肠下段是好发部位，主要为多发性小溃疡，溃疡的形态与大肠及胃溃疡相似。临床上大多数患者可表现为肉眼可见的黑便及缺铁性贫血，也可无任何症状。有些患者小肠可出现膜样狭窄，临床上表现为狭窄症状，需要进行内镜下扩张治疗[6]。
3.3 、NSAIDs相关性肠道损伤的病理组织学改变
NSAIDs相关性肠道损伤的病理组织学多为非特异性炎症，主要表现为腺体脱落、细胞凋亡，镜下可见凋亡小体。扫描电镜下脱落细胞间隙清晰可见，呈空洞样，周围可见小肠上皮吸收细胞。镜下HE染色主要表现为小肠黏膜的绒毛消失、结构紊乱，可见散在的糜烂、坏死和多发溃疡，小肠黏膜上皮与固有层分离，黏膜固有层毛细血管扩张，大量炎性细胞浸润[7]。
4、 NSAIDs引起肠道黏膜损伤机制
短期或长期应用NSAIDs会引起肠道黏膜损伤，严重可危及患者生命，但目前其确切的发病机制仍待探索，现将主要发病机制总结如下。
4.1 、抑制环氧化酶
COX-1存在于大多数组织中，在组织细胞中微量恒定表达，有助于上皮细胞的恢复，与止血调节、胃肠道和肾脏的完整性、血小板功能和巨噬细胞分化有关。它一方面参与前列腺素的合成，刺激黏液和碳酸氢盐的产生和分泌，增加黏膜血流量，促进上皮细胞增殖[8]。另一方面诱导血小板产生血栓素A2，在血管损伤的情况下刺激血小板聚集。COX-2主要受炎症诱导表达，促进炎症介质的产生，同时也参与前列腺素的合成，诱导炎症、疼痛和发热，并参与细胞增殖，促进形成新生血管、恢复黏膜完整性。因此，COX-2是抗炎药的主要目标，用来缓解疼痛，减少胃肠道不良反应[9]。
非选择性COX抑制剂主要抑制COX-2，从而减轻炎症反应，但因特异性差，同时也抑制了COX-1，导致维持黏膜正常再生的前列腺素E不足，黏膜修复障碍，出现糜烂和出血。在肠道微循环中，前列腺素、白三烯、一氧化氮（NO）和硫化氢（H2S）等几种物质起到了重要的调节和维持作用[10]，在肠道黏膜受损时会增加微血管的血流量，而NSAIDs抑制COXs会减少这种代偿性血流[11]。
4.2、 破坏磷脂层和氧化磷酸化解偶联
传统的NSAIDs是脂溶性的弱酸性物质，当其与肠道的黏液层和磷脂双层相互作用时，会降低肠道黏膜的疏水性，从而破坏磷脂层，肠道中存在的多种管腔侵袭物如胆汁、肠酶和共生细菌等就可以进入上皮细胞[12]。另一方面，即使在毫摩尔浓度下，NSAIDs也能解除线粒体氧化磷酸化[13]，从而降低细胞内的三磷酸腺苷浓度，三磷酸腺苷依赖的肌动蛋白-肌球蛋白复合物管控着细胞间连接，导致胃肠道细胞ATP耗尽和细胞完整性丧失，从而导致肠道通透性增加和黏膜损伤[14,15]。
4.3 、胆汁和肝肠循环
胆汁会加重NSAIDs诱导的肠道损伤。据报道，NSAIDs肠病的严重程度与胆汁中排出的药物量和肝肠循环率有关[16]，即肝肠循环增加了药物与肠道黏膜的接触时间，从而加重了损伤程度。一些研究表明胆汁和NSAIDs的组合毒性比单独使用任何一种都要强[17]。正常情况下，胆汁中分泌的胆盐、卵磷脂和胆固醇在一定比例下形成混合微胶粒，而NSAIDs可以与胆盐结合，形成有毒的混合胶束增加肠道损伤。另外，NSAIDs还可以竞争性地与卵磷脂结合，从而增加未结合的毒性胆盐的含量[18]。
4.4 、诱导型NO合酶的毒性作用
内源性NO在NSAIDs引起的肠道病变中起双重作用，分为结构型和诱导型，结构型NO合酶可以增加黏液分泌，抑制肠道过度运动，防止细菌移位，保护肠道黏膜。而细菌内毒素可以通过诱导型NO合酶产生过量NO促进吲哚美辛诱导的肠道损伤[19]。
4.5、 自身免疫性因素
小肠潘氏细胞防御素是肠道屏障的重要组成部分。当有细菌入侵时，潘氏细胞分泌的α-防御素会明显增加。NSAIDs可引起肠道黏膜屏障损伤，导致微生物或其毒素入侵肠道，从而使α-防御素增加，增高的防御素不仅可以直接杀死微生物，还可以作为中性粒细胞的趋化信号，诱导中性粒细胞和单核细胞等炎症细胞在病变部位大量聚集，产生多种细胞因子及炎症介质，导致炎症反应的发生。同时抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为抗原的自身抗体，NSAIDs在此过程中可引起ANCA升高，从而可能导致ANCA相关性血管炎的发生[20]。
4.6、 凋亡蛋白表达异常和TNF-α过表达
有研究表明NSAIDs可使促凋亡蛋白P53表达增高，抗凋亡蛋白bcl-2表达下降，从而诱导线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore,MPTP）开放，MPTP是在某些病理条件或药理作用下在线粒体膜上诱导的蛋白孔，MPTP开放会导致线粒体跨膜电位降低，从而导致线粒体氧化磷酸化受到抑制。MPTP的开放还导致细胞色素C反转录酶进入胞质溶胶，导致细胞凋亡[21]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种通过诱导继发性细胞因子和关键酶来引发炎症级联反应的主要细胞因子，Fukumoto等[22]利用大鼠模型发现TNF-α在吲哚美辛诱导的大鼠肠道溃疡中表达增加，同时，吲哚美辛诱导的上皮细胞凋亡途径能够被TNF-α缺乏所抑制，从而证明了TNF-α过表达也是NSAIDs引起肠道黏膜损伤的因素之一。
4.7 、肠道菌群失调
有研究发现NSAIDs可使肠道菌群失调，Hagiwara等[23]在NSAIDs处理的大鼠肠道中发现了革兰阴性杆菌过度生长的迹象，存在于革兰阴性杆菌中的内毒素因子脂多糖可以激活肠细胞中存在的跨膜Toll样受体4(TLR4）。过度表达的TLR4会释放引起黏膜损伤的活性氧和蛋白酶引起肠道黏膜损伤。
5、 NSAIDs相关性肠道损伤的治疗和预防
NSAIDs相关性肠道损伤的治疗目前为止没有特效药物。对于止痛治疗的患者，NSAIDs应从小剂量开始，逐渐增加到可缓解症状的剂量，再酌情减少到最低的维持剂量，尽量缩短用药时间，减少药物不良反应。无心脑血管高危因素的患者尽量选用特异性COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非考昔等。避免长期或大剂量使用两种或多种NSAIDs，联用不仅不能增加疗效，还会增加不良反应。有高危因素的患者，如溃疡病史、出血病史、老年患者等应尽量避免使用NSAIDs，病情需要者应预防性使用质子泵抑制剂或黏膜保护剂等[24]。已经引起严重胃肠道不良反应的NSAIDs服用者应该立即停药，不适宜停药的患者应加用质子泵抑制剂或黏膜保护剂等对症治疗措施，防止病情进一步进展。适量益生菌和抗菌药物或许对缓解NSAIDs引起的胃肠道症状有效[25]。对于已经引起肠道膜样狭窄的患者可考虑内镜下扩张治疗或部分肠管切除术[26]。长期应用NSAIDs的患者应定期复查便常规、血常规等监测黏膜损伤引起的溃疡出血。
6 、展望
目前对于NSAIDs引起的肠道黏膜损伤的机制尚未完全明确，治疗上没有特效药物，对于长期口服NSAIDs的患者，尽量选用特异性COX-2抑制剂，并定期进行内镜检查，及早识别NSAIDs引起的肠道损伤并给予一定的预防措施，能够有效预防和减少并发症带来的风险。此外，应更加深入了解其发病机制，进一步开拓视野，寻找更多的有效药物，开发更多高效且不良反应少的NSAIDs制剂成为今后研究的重中之重。
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